以低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）为靶点的时代并未过去，以高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）为靶点的时代即将到来。人们期望，一方面尽可能降低ＬＤＬ－Ｃ，另一方面尽可能升高ＨＤＬ－Ｃ，双管齐下，冠心病和动脉粥样硬化受制之日即将来临。
动脉粥样硬化与冠心病是现今危害人类健康最严重的心血管病。上世纪医学的巨大成就之一就是探明了脂质异常在动脉硬化中的作用并开始研发有效的防治手段。
以ＬＤＬ－Ｃ为首要靶点的时代
人们从动脉粥样斑块中发现胆固醇，进而认识到胆固醇以ＬＤＬ为载体将其由血液转入动脉壁。与此相关，将防治干预靶点由早先的胆固醇转为以后的ＬＤＬ－Ｃ。迄今为止，已有的成就是以这种策略为基础。以饮食治疗为主的非药物策略最先被采用，有一定收益，但还不够满意。１９８７年第一种他汀类药物问世，标志着一个新时代的开始。此后，科学家一方面进行步步深入的临床研究，使之获得最大益处；另一方面，开发新的品种，目前这两方面都取得实效。
９０年代起，随着循证医学概念的兴起，多项大规模长期前瞻性临床试验相继完成。其中既有在未发生冠心病的对象中进行的一级预防试验，也有在冠心病病人中进行的二级预防试验，这些研究被颂为他汀治疗的里程碑研究，确立了调脂治疗作为防治动脉粥样硬化疾病基本措施的地位。
除了研究他汀类对冠心病不同发展阶段的用途外，研究还扩展到不同类型病人，采用不同的对照治疗，运用不同的技术来评估疗效。已完成的研究结果证实，他汀类在各种研究对象中都起良好的作用。在临床研究的同时，基础研究发现，他汀类除调脂作用外还有其他抗动脉粥样硬化的作用，例如抗炎作用，应该说他汀类降ＬＤＬ－Ｃ已到了新高水平。
现有的证据说明，他汀类的治疗作用主要来自其调脂作用，随调脂幅度而增高。经过２０年研究，他汀类临床应用的范围和深度基本都已涉及，当前还有争议的问题有以下几点：
１． 是否可以修订指南中ＬＤＬ－Ｃ的防治目标水平？
过去多数国家的指南将冠心病或动脉粥样硬化病人的ＬＤＬ－Ｃ目标水平定为１００ ｍｇ／ｄｌ有些学者对这一水平的循证依据提出质疑。过去缺乏使ＬＤＬ－Ｃ降到更低水平的手段和能力，因此标准定得过低不现实。目前既然已具备使其降得更低的条件，调低目标水平比较合情合理。现在的问题是低到何种水平？
２． 是否应在人群中普遍使用他汀类？
在了解到一部分ＬＤＬ－Ｃ不高的病人应用他汀类也有益之后有些人主张在人群中普遍使用他汀类这种观点主要来自英国。一种做法是制成含有少量他汀类的“多种药丸”，另一种是将小剂量他汀类作为非处方药出售，后一种做法在英国已将实施。消息传出后学术界有不同见解。Ｌａｎｃｅｔ杂志发表社论对此提出质疑，认为小剂量他汀类一级预防的证据不足。迄今为止，除英国以外，其他国家还未有同样做法。
３． 他汀类会不会再有飞跃？
一种可能是开发新的调脂能力更强、耐受性更好的他汀类。从阿托伐他汀之后有两种他汀类上市，一是罗苏伐他汀，一是匹他伐他汀。前者有较强的调脂能力，但限于安全性，剂量不能太大；后者在日本上市后的信息说明疗效和安全性与其他已有的他汀相近。另一种办法是他汀与其他调脂药联用。非他汀类的胆固醇吸收抑制剂依泽替麦（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）已经问世，其与他汀类的调脂作用有协同而不增加不良反应，依泽替麦与各起始剂量他汀合用时降ＬＤＬ－Ｃ幅度相当于各最高可用剂量他汀的作用，这就使他汀类不必冒过多增加剂量的风险而取得更大的疗效。
４． 如何将临床试验结果转化为临床实践？
近年来的临床试验中为提高他汀类的防治能力，采用较大剂量的较新他汀。但安全性是制约因素，过去西立伐他汀所发生的事件就是明证。最近罗苏伐他汀的制造商在一封致医师的信中也提出，因为在一个国家发生多例严重不良事件，所以应合理使用该药，即起始用小剂量，逐步递增，但不超过批准的最高剂量。
从宏观上说，他汀类是安全的，但具体使用时应该谨慎。他汀类发生问题，常在于剂量上，他汀类对某些人群，如低体重、年老、多脏器病、肝肾功能差、合并用药多者应特别小心。临床试验中所用的大剂量在我国应用前先要有一个安全性试验的过程。东西方人种差异客观存在，日本一般用小剂量的做法值得借鉴。治疗初期认真监测肌酶和肝酶也十分重要，所谓“不必作任何监测”的说法是不负责任的。只有在保证安全的前提下才考虑提高疗效。他汀作为药物的一个类别，正是其安全性限制了其向再高一步的发展。
ＨＤＬ－Ｃ可能是下一个干预靶点
如上所述，如无更新更安全的他汀类药物出现，已有他汀依靠增大剂量取得效果终究受制于安全性。从众多降ＬＤＬ－Ｃ临床试验结果的汇总看，ＬＤＬ－Ｃ水平越低，心血管事件越少，如果此关系在ＬＤＬ－Ｃ水平极低时仍存在，则ＬＤＬ－Ｃ降至５０ ｍｇ／ｄｌ时事件即将近乎０，但从实际所见，尤其最近临床试验中ＬＤＬ－Ｃ已经降至６０ ｍｇ／ｄｌ的结果看，显然不会如此。
世纪之交，人们另一个重要的认识是，冠心病和动脉粥样硬化不限于ＬＤＬ－Ｃ增高者，糖尿病、代谢综合征、肥胖等引起的冠心病和动脉粥样硬化，其血脂谱是以ＨＤＬ－Ｃ减低、甘油三酯（ＴＧ）和小而密ＬＤＬ颗粒比率高为特征，此类病人日益增多。多年来人们已经认识到ＨＤＬ－Ｃ的作用和重要性，各国指南中都已明确指出ＨＤＬ－Ｃ降低是一个独立危险因素，只是过去未开发出有效的干预手段而已。努力寻找升高ＨＤＬ－Ｃ的安全有效方法是当务之急。
他汀类有升高ＨＤＬ－Ｃ的作用，但能力不大；贝特类和烟酸类是目前可用的药物。以低ＨＤＬ－Ｃ为目标的临床试验不多，美国退伍军人管理局ＨＤＬ干预试验ＶＡ－ＨＩＴ是主要的一项。该研究证明，贝特类用于低ＨＤＬ－Ｃ和低ＬＤＬ－Ｃ人群可以有效防止心血管事件的发生。最近的ＨＤＬ粥样硬化治疗研究ＨＡＴＳ发现，烟酸与他汀类合用，可使粥样斑块消退。烟酸的最大问题是其扩血管副作用，长效制剂的研制成功使其耐受性大为提高。
最近，对ＨＤＬ的研究大大增多，已经查明ＨＤＬ通过胆固醇逆向转输、防止ＬＤＬ的氧化和抗炎作用而起到保护心血管作用。许多研究者从各方面来试图升高ＨＤＬ－Ｃ，并有所进展：
１． ＨＤＬ拟似物 ２００１年，Ｎｉｓｓｅｎ等首次在人体直接证实ＨＤＬ－Ｃ的保护和治疗作用，其出现疗效之快前所未有。开发中的供静脉使用制剂还有ＥＴＣ５８８，ＥＴＣ６４２适合急性病人短期用。现正在研发小分子肽类供长期口服的制剂。
２． ＣＥＴＰ抑制剂 ＣＥＴＰ为一种糖蛋白，将胆固醇从ＨＤＬ转送至ＬＤＬ颗粒，抑制ＣＥＴＰ可使ＨＤＬ水平增高。正在开发的ＣＥＴＰ抑制剂有３种：Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ，ＪＴＴ－７０５，ＣＥＴＰ疫苗。对于ＣＥＴＰ抑制剂的前景意见尚有分歧。
３． ＰＰＡＲ 过氧化物酶增殖物活化受体ＰＰＡＲ类为核受体，激动ＡＢＣ－Ａ１基因，是激动胆固醇逆向转输的第一步，即胆固醇从细胞外流至ＨＤＬ颗粒。ＰＰＡＲ有３种：ＰＰＡＲα增高ＨＤＬ，降低ＴＧ，贝特类为代表；ＰＰＡＲγ降低ＴＧ，改善胰岛素抵抗，格列酮类为代表；ＰＰＡＲδ增高ＨＤＬ，降低ＴＧ，改善胰岛素抵抗。此类药物的开发甚为踊跃，目前至少已有９种进入临床试验，２种已到临床Ⅲ期。
４． 其他 正在尝试中的还有血浆体外“去脂”技术（上调ＳＲ－Ｂ１受体）抑制内皮脂酶，调节肝Ｘ受体（ＬＸＲ），基因治疗等。
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