Vascular smooth muscle cells undergo telomere-based senescence in human atherosclerosis. Effects of telomeraseand oxidative stress

    Matthews C, Gorenne I, Scott S, Figg N, Kirkpatrick P, Ritchie A, Goddard M, Bennett M.

    虽然已证实人动脉粥样硬化发生与年龄有关，但动脉粥样硬化班块与细胞的老化和血管平滑肌细胞（VSMCs）衰老新的代谢过程是否有关还缺乏足够的证据。为此，我们用组织化学，DNA 印迹法，免疫原位杂交等方法检测了正常血管和血小板的端粒信号途径。在纤维帽上VSMCs能表达衰老的标记物（与衰老有关的β-半乳糖苷酶和CDK抑制蛋白p16、p21），但正常血管并没有这两种标记物。从同一个体取出的两种样本可以看出，斑块内的端粒明显比正常血管的短，纤维帽内VSMCs的端粒明显比正常中膜VSMCs短，端粒变短是与动脉粥样硬化严重性密切相关的。在活体外，通过观察斑块内VSMCs可以阐明其衰老的形态学特征，SAbetaG表达增高，细胞增殖减少并且过早衰老。正常VSMCs衰老过程主要由细胞周期调节蛋白D/E、p16、p21、pRB介导，而斑块VSMCs通过高磷酸化pRB介导细胞分裂周期斑块和正常VSMCs端粒酶表达水平都很低，而且斑块VSMCs端粒很短，但它的端粒酶可以抑制斑块VSMCs衰老，使cdki/pRB的改变正常化。在活体内，斑块VSMCs的DNA被氧化，这说明氧化应激引起端粒损伤。而且，在活体外氧化剂引起过早衰老，随之端粒变短，端粒酶活性降低。我们总结得出人动脉粥样硬化是以VSMCs衰老，氧化应激引起的DNA受损，端粒酶活性降低以及端粒变短为特点的发病过程，抑制细胞衰老可能是治疗动脉粥样硬化新的靶标。（Circ Res. 2006 Jun 22.）