Macrophage activation in atherosclerosis：pathogenesis and pharmacology of plaque rupture

    Boyle JJ.

    动脉粥样硬化仍然是一种重要的疾病。英国39%的死亡由它引起，1200万美国公民患有动脉粥样硬化相关疾病。动脉粥样硬化可能通过使血管缓慢狭窄，稳定性心绞痛或斑块突然破裂，引起诸如不稳定性心绞痛或心肌梗死和死亡的急性冠脉综合症。破裂的动脉粥样斑块处富含的巨噬细胞是天然的免疫感受器，例如，他们的激活无抗原特异性。由于它们比淋巴细胞的选择性差，这可能使他们在非选择性组织损伤中发挥作用。巨噬细胞通过许多信号进行补充和活化，并且它们含有促进组织损伤的各种分子。在进展斑块上由异常内皮引起的巨噬细胞聚集通过黏附分子(ICAM-1，VCAM，ELAM)的内皮表达而形成。基因敲除鼠的应用揭示了动脉粥样硬化中趋化因子MCP-1吸引巨噬细胞的作用。与动脉粥样硬化危险因素有关的巨噬细胞活化刺激包括氧化低密度脂蛋白(oxLDL，“坏胆固醇"),糖尿病的晚期糖基化终产物(AGEs)，血管紧张素II和内皮素。已有实验证实OxLDL通过巨噬细胞清道夫受体(MSRs) 尤其是MSRA 和CD36引起的巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞表达能杀死细胞和促进细胞外基质降解的效应分子。这些分子包括Fas-L和NO。巨噬细胞NO源于高效的iNOS途径，上调血管平滑肌细胞表面的Fas，引起凋亡。与细胞毒素T淋巴细胞和自然杀伤细胞相似，活化的巨噬细胞也表达Fas-L。由于VSMCs增强斑块的稳定性，它的凋亡可能促进斑块的破裂。巨噬细胞表达多种金属蛋白酶（例如细胞溶解酶）和丝氨酸蛋白酶（例如尿激酶），这些酶降解细胞外基质，弱化斑块，是斑块更易破裂。巨噬细胞分泌包括活性氧组分，类二十烷酸，肿瘤坏死因子α和白介素-1在内的多种其他效应分子。巨噬细胞源的转化生长因子β能促进纤维化。包括血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，阿司匹林，降胆固醇因素尤其是他汀类在内的现有心血管病治疗方案可能抑制巨噬细胞。NO供体和巨噬细胞以及凋亡的相互作用复杂且呈双向性。肾上腺皮质激素和环磷酰胺等传统的抗炎药物副作用严重，可能不适应于临床。新的抗炎药物如新的免疫抑制剂和抗TNF疗法可能具有较好的效价比。（Curr Vasc Pharmacol. 2005 Jan;3(1):63-8.）