在1999年发表了一篇根据观察结果的文章，报道安体舒通可以显著减少心衰的发病率及其引起的死亡率后，加拿大安大略省的已经使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的心衰患者使用安体舒通的人数大大的增加了。2004年8月5日的《新英格兰医学杂志》中发表了一篇文章，调查人员指出，在安体舒通使用人数增加的同时，高钾血症相关的住院率及医院内死亡率也增加了。
 Dr David N Juurlink
这项临床试验与具体应用的结果的偏差主要是根据对安体舒通的随机评价研究（RALES）的试验结果得出的。该项研究针对并不完全适合其使用范围的病人进行了观察。多伦多大学的David N Juurlink博士及其同时在文中指出："我们的研究结果表明，在日常应用中，安体舒通相关的高钾血症是一个比临床试验所显示的更大的问题。"
Juurlink在接受采访时，提到另外一个可能引起高钾血症的肾上腺皮质激素抑制剂类药物时说："我们没有理由不认为这种现象也会出现在依普利酮的使用者中。"
| 安大略研究发现了什么 |
| Juurlink及其同事对1994到2001年间安大略省超过一千三百万的年龄大于66岁的病人的处方及住院病历进行了比较。在最近因心衰收住院的接受ACE抑制剂治疗的病人中，在RALES试验发表前接受安体舒通治疗的比率是相对固定的。但当试验结果发表以后，接受安体舒通治疗的病人大大的增加了。高钾血症的发生率及其相关的住院率和死亡率的增加曲线与前者是一致的，表明这些比率在试验结果发表后有大幅度的增加。而在同期的心衰发生率并没有显著的增加。RALES的结果在1999年7月19日于网上发表，同年9月2日正式发表。 |
Juurlink观察到造成RALES试验和实际应用中的差别的关键问题所在是："首先，也是被其它一些研究结果证实的是，实际应用中，我们对于根本不可能参加RALES的随机试验的病人给予了安体舒通的治疗。"他举例说明道，安大略省的群组比RALES试验中的病人年龄偏大，因此更有可能发生肾功能障碍、糖尿病或者其它合并症，从而造成高钾血症发病风险的增加。
他还说："我认为其它一些重要的（原因）是，实际操作中我们不像RALES试验中那样对病人进行密切的观察。在RALES试验中，一开始就选择了发生高钾血症低风险率的病人进行观察，而且在试验过程中，病人接受了密切的观察。"
RALES结果的发表对1994～2001年间最近因心衰住院的已接受ACE抑制剂治疗的病人产生的影响
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参数 |
1994年初 |
1999 年初 |
2001年末* |
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安体舒通治疗的病人数(每1000 病人) |
34 |
30 |
149 |
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高钾血症的住院率(每1000 病人) |
2.4 |
4.0 |
11.0 |
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高钾血症相关的住院期间死亡(每1000 病人) |
0.3 |
0.7 |
2.0 |
*所有的差别都是与早期进行的比较，p<0.001.RALES在1999年7月19日于网络发表，1999年9月2日正式发表
Juurlink提醒我们注意，安大略观察的数据并不反对肾上腺皮质激素抑制剂。"这类药物是经过良好的试验证明对发病率和死亡率有很显著效用的。因此，这项研究的结果并不是让我们停止安体舒通的使用。我们要做的只是应该慎重选择用药人群。"他同时建议在用药一周而不是通常采用的30天是检查病人的血钾水平，并且在对糖尿病患者用药时慎重考虑。
在RALES试验中，对1663名NYHA分类3－4级心衰的病人随机给予了每日25mg的安体舒通或安慰剂治疗。这些病人并没有肾功能不全以及高钾血症的病史，并且有经常使用高剂量的利尿剂、ACE抑制剂以及 受体阻滞剂的历史。接受安体舒通治疗的病人显示，在总的死亡率中相对风险减少了30％，突发死亡减少了29％，随后两年以上的时间内因心衰恶化而住院的发生率减少了35％。
临床中的后果
安大略的研究小组成员试图对RALES试验给临床医生造成的影响进行量化的说明，他们在文中写道："我们估计，RALES发表后，每增加1000个安体舒通处方，可造成因高钾血症住院的人数增加50名。"如果将他们在安大略省的结果拓展到美国的人口，RALES造成的临床结果则可能为"每年的住院人数增加37000名，死亡人数增加4200名。"
RALES试验研究成员中的一员，加利福尼亚大学旧金山分校的Prakash C Deedwania博士对heartwire说，他对上述数字执保留意见。他说，安大略省的试验是"有缺陷的"，并且"充满疑点"，因为它没有包含它的人口方面的信息，而这才有可能支持他们的观点。他举例说，在研究群组中有多少病人有肾功能障碍--特别是那些40％的患糖尿病的病人--以及NYHA分型2级和3-4级的心衰病人的具体组成。Deedwania指出，将试验观察对象局限在接受ACE抑制剂治疗的病人中，与3－4级心衰患者的范围是不能等同的。此外，他还指出，该项观察中并没有将血清钾水平以及肌酐清除率等加以分析考虑。
Deedwania同时驳斥了安大略研究小组的另一观点，即RALES试验后使用 受体阻滞剂可能在已经接受肾上腺皮质激素抑制剂的病人，特别是使用ACE抑制剂的病人中增加高钾血症的发生率。他指出，在EPHESUS试验中，已经提供了相反的证据--在心肌梗死后左室功能障碍或心衰的病人中，使用依普利通可以产生显著的改善效果。
但Deedwania同时也提到："我十分肯定的是，很多医生不恰当的给RALES试验适应症以外的病人使用安体舒通。"他说，安大略试验应该主要强调的是，安体舒通应该只应用于与RALES类似的心衰病人中，特别是那些NYHA分型3－4级的病人。"可以想象，如果在与RALES不同的心衰病人群体中，特别是那些患有糖尿病或者肾功能不全的患者中使用安体舒通，必然会造成高钾血症发生风险的显著增加，尤其是在医生不能进行足够密切的血钾水平的监测的情况下。"
为什么会有高钾血症的增加？
Juurlink及其同事总结出以下几点可能造成RALES试验后心衰病人使用安体舒通后高钾血症增加的原因：
1)接受安体舒通治疗的病人可能未被给予密切的血钾水平监测
2)临床医生可能将RALES试验的结果拓展到不同的病人群体中，如没有左室功能异常的病人，例如舒张期功能障碍或肺心病所造成的心衰。
3)临床医生可能忽视了一些可能造成病人发生高钾血症基础水平，如糖尿病
4)在治疗过程中发展的情况被忽略掉了，如肾功能障碍
5)一些病人，如使用呋塞米的病人，可能有意的增加钾的摄入量
6)安体舒通或者其它导致高钾血症的发生的药物的使用剂量过高
Juurlink及其同事认为，RALES试验后的对于安体舒通使用的大幅度增加"表明一项重要的临床试验可以显著的影响实际操作中的用药，即使并没有制药工业直接的市场推动作用。"他告诉heartwire，这种影响同样出现在不被制药业花大精力推广的普通药物中。"一项好的临床试验可以对实际治疗产生快速而广泛的影响，特别是当这种试验的结果在显著的刊物上发表并被媒体广泛传播的时候。"
从这项研究中可以得出的另一个信息是，对药物治疗的潜在不良反应应加以足够的重视。Juurlink指出，医生在考虑一项试验的结果是否在他们的病人身上有效时，通常关注的是它的积极方面。"我们在考虑它的效用的同时，应该更多的关注它的潜在不良反应。"
其它启示
在安大略研究的一篇相关社论中，英国Western Infirmary的Jonhn JV McMurray和Eileen O'Meara医生指出，在RALES试验后对于安体舒通使用剂量的增加以及肾功能障碍发病率的普及也可能是高钾血症发生率增加的潜在原因。RALES试验中采用的平均安体舒通剂量是每天25mg，这说明还有相当一部分随机试验中的病人使用的剂量高于这个范围。"对于长期治疗的熟悉以及常识教育的缺乏，都是与一个新型药物的安全用药相关的。同样的，对于一种新产品的不良反应的谨慎程度以及监测的密切程度也要高于一种已经常规使用的药物。"
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