最近一项关于第二代反义抑制剂的试验结果显示，在小规模的血浆胆固醇水平轻度升高的志愿者中，新型的复合物可以降低LDL，VLDL和总胆固醇水平。

这种被称为ISIS 301012(ISIS制药公司, Carlsbad, CA)的复合物是一种ApoB-100的抑制剂。ApoB-100是一种由肝细胞合成的载体分子，对所有致动脉粥样硬化脂蛋白包括LDL胆固醇的组合起到关键的作用。虽然以前未能通过药物的研究，第二代反义药物已经被证实具有有效的抑制这种物质的潜力。

在最近召开的一场关于这项结果的研讨会上，加利福尼亚大学旧金山分校的Stephen G Young博士说："早期的研究结果十分令人满意，因为它们第一次将对ApoB-100的特异性抑制作用和人体内血浆胆固醇水平联系起来。虽然这次报道的试验中观察的对象十分有限，我认为这些前期的结果仍然提示了一种显著的解决这种十分重要的医学问题的方案。"

上述早期试验结果是在本周于波士顿举行的2004年国际药物发现技术大会上提出的，其后通过电话会议传达给投资者和媒体。

I期临床试验结果

由该公司提供的试验数据包括一项正在进行的安慰剂对照的剂量相关的I期临床试验的初始数据分析结果。该试验是为监测ISIS 301012的安全性和药代动力学特性而设计的。此外，研究还将对反义抑制剂降低若干靶胆固醇水平的能力进行评估。

共有40名血浆胆固醇水平在200mg/dL到300mg/dL之间的志愿者接受了观察，初步的结果分析在首先进入研究的19名志愿者中开展。这些志愿者接受了剂量在50mg到400mg不等的单一剂量的ISIS 301012。由于药物被发现是安全且耐受性良好的，四星期后，志愿者们又于超过21天的时间内接受了六次药物皮下注射。

公司报告说，这种药物在19位志愿者中，降低ApoB-100蛋白水平的同时，也降低了LDL，VLDL和总胆固醇水平。

ISIS 301012：研究第25天靶胆固醇水平的初始降低情况

胆固醇改变	100 mg ISIS 301012	400 mg ISIS 301012
LDL 胆固醇降低 (%)	27	44
VLDL胆固醇降低(%)	14	38
Total胆固醇降低(%)	7	36

ISIS制药公司的首席执行长官Stanley Crooke博士在电话会议中说："这些研究发现通我们早期在体外细胞试验和心血管疾病的多种动物模型中的结果是一致的。这些不同研究中的药物一致性是我们在药物发现和发展中所期待的结果。在药物发展的早期发现这种作用的一致性，是我们一直以来所梦想的。"

Crooke还说，显示第二代反义抑制剂作用的主体信息与期待效果一样良好。Isis曾经对其它四种可能降低靶物质水平的第二代反义药物的研究进行了报道，所有研究中都收到降低效果，并且符合预期的药理学效果。

在电话会议中，Young博士强调说，最近国家胆固醇教育项目做了新的治疗原则的调整，提出进一步加强降低LDL胆固醇水平的治疗，特别是针对那些高危险性的病人。此外，他还说，在目前市售的治疗方法中，仍有相当一部分高胆固醇水平的病人未能得到有效的控制。

Young说："很显然，为了治疗这种重要的心血管危险因素，我们需要新型的治疗方案。通过新的作用机制发生效应的新型降脂药物可能有利于对更多高胆固醇血症的病人进行有效的控制。"

Young介绍说这些反义药物是很吸引人的，因为它们更为基础且具有特异性，可以抑制通过其它技术难以抑制的细胞水平的靶物质。此外，ApoB-100是降脂治疗和降低心血管疾病风险的良好靶物质，因为它在肝中合成并且在包括LDL胆固醇在内的所有致动脉粥样硬化性脂蛋白组合中起到关键的作用。在该项研究中，ISIS 301012可以使接受这种药物的志愿者的ApoB-100蛋白水平平均较基线相比降低55％。

"就这一点来讲，ISIS 301012是一种非常吸引人的复合物。我们期待着它在Isis下一步的研究发展中的表现。"Young说。

这项I期临床试验降在今年晚些时候结束。公司声称，下一步的研究内容包括对中到重度心血管疾病患者中作用的检测，以及合并使用ISIS 301012和其它降脂药物治疗的效果。虽然公司尚未透露何时开展相关的试验，口服的药物剂型也降提到日程中。

ISIS制药公司的Hans de Haan博士说："这些临床发现以及高度预期值的临床前数据，仅仅是ISIS 301012发展过程中的第一步。但我们现在已经有了一条明确的前进道路。简而言之，我们对这种药物的潜力非常乐观。"