到目前为止最大的COX-2抑制剂（coxib）--本次试验中为lumiracoxib (Prexige, 诺华制药)--试验发现，在心肌梗死的发生率上，coxib和服用两种非甾体类抗炎药萘普生和布洛芬的骨关节炎患者中无明显差别。

但在相关评论中，该试验因为没有包括很多有心血管疾病历史的病人而受到批评，因此对使用这类药物在心肌梗死中的实际风险性的评价没有任何帮助。此外，价格昂贵的coxib类药物所带来的胃肠道好处是微不足道的，充其量比传统NSAIDs好，而且在那些为预防心血管疾病的服用低剂量的阿司匹林的病人中没有效果。

心脏病专家，纽约大学医学院的Michael E Farkouh医生及其同事在18 000名病人中开展的"治疗性关节炎和胃肠道事件试验"（TARGET）的结果于2004年8月21日的《手术刀》杂志中发表。TARGET试验中由西北大学的Thomas J Schnitzer医生带领的另一个小组关于溃疡合并症的发生率减少的结果也在同期杂志中得以发表。

名为"每天一粒coxib并不能使病人脱离医生治疗"的评论文章的作者使Cleveland临床基金会的Eric J Topol和Gary W Falk医生。

coxib的大规模试验中关于潜在的心血管事件的不良反应

Lumiracoxib是coxib，即COX-2抑制剂中最大的一类，但在结构上与其它此类药物并不相同。与其它coxibs药物相比，它具有最强的COX-2选择性和相当短的半衰期（3到4小时）。在英国和其它一些国家已经批准上市，但并为出现在美国市场上--美国一旦批准后，降出现在全球市场中。美国食品与药物监督局（FDA）已经要求将TARGET试验的结果上交已作为他们需要的这种药物的资料之一。

对于目前市场上拥有的COX-2抑制剂曾经有心血管方面的安全性顾虑，最明显的是rofecoxib (Vioxx, Merck & Co)，在VIGOR试验中发现可以导致骨关节炎的病人心肌梗死发生率比服用萘普生的病人高五倍。正如Topol和Falk在他们的评论文章中指出的："这种显著的心肌梗死发生率的增加是否直接和rofecoxib相关，以及是否与之进行对比的药物萘普生具有显著的抗血栓效果，尚不得而知。"

TARGET试验在两种设计的亚试验中将18 325名50岁及以上的骨关节炎患者随机分别给予每日一次400mg的lumiracoxib（n=9156）、萘普生500mg，每日两次（n=4754）、或布洛芬800mg，每日三次（n=4415）。大约有四分之一的参与TARGET研究的病人预防心血管疾病性的服用小剂量的阿司匹林。心血管方面的预期观察终点是抗血小板治疗报告中的研究终点，包括静息型心肌梗死、中风和心血管事件导致的死亡。

在随后一年的随访中，原发性心血管结局的发生率在lumiracoix和NSAIDs组中都比较低。

TARGET：原发性心血管结局的发生率

终点	两项关于lumiracoxib 的亚试验(n=9117)	两项关于 NSAIDs的亚试验 (n=9127)	Lumiracoxib 与布洛芬亚试验， lumiracoxib (n=4376)	Lumiracoxib 与布洛芬亚研究，布洛芬 (n=4397)	Lumiracoxib 与萘普生的亚试验， lumiracoxib (n=4741)	Lumiracoxib 与萘普生的亚试验，萘普生 (n=4730)
预期心血管事件结局， n (%)	59 (0.65)	50 (0.55)	19 (0.43)	23 (0.52)	40 (0.84)	27 (0.57)

研究结果还显示，预期结局在三种药物使用组种没有差异，而且与阿司匹林的使用、年龄、性别、心血管疾病的高风险性和脑血管病变历史等无关。亚试验中关于已确诊的和可能的心肌梗死（临床的和静息的）发生率和阿司匹林的使用关系见下表。

TARGET:亚试验中已确诊和可能的心肌梗死（临床和静息的）发生率与阿司匹林使用的关系

组别	治疗组	有事件发生的病人 n (每100名病人年中的发病率)	风险比	p
Lumiracoxib 与布洛芬亚试验——总人数	Lumiracoxib	5 (0.15)	0.66	0.4833
	NSAIDs	7 (0.23)
-非使用阿司匹林的人群	Lumiracoxib	4 (0.16)	0.75	0.6669
	NSAIDs	5 (0.21)
-阿司匹林人群	Lumiracoxib	1 (0.14)	0.47	0.5328
	布洛芬	2 (0.30)
Lumiracoxib 与萘普生亚试验 总人群	Lumiracoxib	18 (0.49)	1.77	0.1471
	萘普生	10 (0.28)
-非阿司匹林人群	Lumiracoxib	10 (0.36)	2.37	0.1454
	萘普生	4 (0.15)
-阿司匹林人群	Lumiracoxib	8 (0.91)	1.36	0.5658
	萘普生	6 (0.67)

研究是否将那些具有心血管事件高风险性的病人排除了？

虽然在TARGET试验中，lumiracoxib相关的心肌梗死发生有所增加，但"在统计学上没有显著意义；这种现象只出现在与萘普生进行比较的亚试验中，而不存在于与布洛芬的比较中。"Topol和Falk在评论文章中说。他们指出，事实上与布洛芬相比，lumiracoxib相关联的心肌梗死例数要少一些。

然而，在接受采访时Topol告诉媒体："很不幸，这次试验和以往关于coxibs的临床发展试验中的一样，特异性的排除了已经患有或有明显冠状动脉疾病的前兆的病人。"--TARGET试验群体中只有不到2％的病人有心肌梗死的历史或血管重建过程。

他还说："这项试验未对使用coxibs有任何风险给出足够的说明。但是，根据TARGET试验的结果可以看出，lumiracoxib比rofecoxib好很多。"

但心血管结局试验的主要作者，Farkouh坚持认为，TARGET所选的人群反映了"真实世界"的骨关节炎患者--他对公众说："TARGET试验中50％的病人患有高血压，20％患有高脂血症，10％有血管方面的疾病史。"

关于减少溃疡并发症的文章的作者，英国诺丁汉大学的Michael Doherty医生同意以上说法："我认为Topol和Falk过于谨慎了。TARGET试验中每10个病人中就有一个有心血管疾病史，或者根据Framingham标准判断，符合'具有风险性'的标准。"

然而Topol仍然不确信："发展COX-2抑制剂的公司应该在心血管疾病患者中开展研究。但他们害怕这样做。他们不想在这方面投入资金。"

以上医生没有一个可以给媒体一个大概的具有心血管疾病的事实的骨关节炎患者所占的大概比例。

Lumiracoxib可以减少溃疡并发症的发生，但肝毒性作用是否应该考虑？

在另一篇文章中报道到，使用lumiracoxib的病人和使用非选择性NSAIDs药物并且不使用阿司匹林的患者相比，溃疡并发症的发生率明显减少（风险比0.21；p＝0.0001）。但是这种优势对那些同时服用阿司匹林的患者则没有效果，虽然lumiracoxib治疗组有改善的趋势（风险比0.79；p＝0.4876）。

Doherty指出，lumiracoxib治疗组与NSAIDs组相比，可使合并症降低大约三到四倍，而并不使严重的心血管事件发生率增加。这说明lumiracoxib是治疗骨关节炎患者的一个合适的药物。他在采访时说："GI的文章非常有说服力。"

但Topol和Falk指出，虽然有很大程度的降低溃疡合并症的作用，使用lumiracoxib而不服用阿司匹林的病人预期结局的减少率只有0.72％。而对于那些服用阿司匹林的病人来说，"非常难对coxib进行评定。如果心肌梗死和肝脏的毒性持续存在，单独的减少溃疡并发症将毫无意义。"

Topol接受采访时说："如果病人使用阿司匹林，他们不应接受coxib的治疗，因为这并不能减少溃疡的发生率，而且每天需要花费4～5美元……阿司匹林似乎可以中和任何COX-2抑制剂的作用。这些病人似乎应该服用萘普生。"

Doherty评价说："Coxibs不仅仅是针对骨关节炎患者使用的药物。"他说还有许多其它的适应症。此外，他强烈建议使用质子泵抑制剂（PPIs）来预防胃肠道出血。

Topol和Falk提出的肝脏毒性是指TARGET试验中使用lumiracoxib的病人与NSAIDs组相比，大约增加了2.0％的非症状性肝功能试验（LFT）异常情况，但上述现象在持续给药时会逆转。Doherty指出其中的一个原因可能是由于TARGET试验采用了"超过治疗剂量"的lumiracoxib--通常操作中类似的试验慢性骨关节炎使用量的二至四倍。在CLASS和VIGOR试验--分别是celecoxib(Celebrex, Pfizer)和rofecoxib安全性的研究--中，同样使用了超过治疗的剂量。

他同时指出，药物引起的临床肝炎比肝功能异常要低得多--lumiracoxib组为0.07％，布洛芬组为0.05％，萘普生组则为0.02％。同时，肝功能化验异常大约影响4％的服用传统NSAID类药物二氯酚酸的病人，但他指出，这并不影响人们服用这类药物。

通过DTC广告，每年有超过70亿美元的coxibs销售：诺华制药要加入其中吗？

评论人员还说："在美国coxib的领域已经被直接针对消费者（DTC）占了很大份额，每年这类药物的销售额超过70亿美元。因此很难对这类药物与传统NSAIDs相比的轻微的边缘作用、提高的风险性和昂贵的花销的开发做出判断。

他们总结说："对于coxib的争论在安全性和有效性的问题得到回答之前不会得到进一步的发展：如果使用DTC广告花费或收入中的哪怕一小部分来进行临床试验，我们也可以有进一步的观察数据，并且能够使这样的建议更适合病人。"

Doherty指出，诺华目前还没有开展lumiracoxib的DTC广告。他希望在美国不要走上这条道路。他认为："这是第一次在coxib投入使用前的安全性报告，我认为诺华要对其负责……总体上讲具有很好的跟踪记录。"