由美国食品和药物管理局药物安全性办公室的David J Graham 博士在国际药物流行病学会议的报告显示，与未服用考昔类或其它非固醇类抗炎药(NSAIDs)的患者相比较，高剂量的罗非考昔(Vioxx, 默克公司)使患者心肌梗塞和心源性猝死的风险增加3倍。这项FDA资助的研究还发现，与服用任何剂量的塞来考昔(Celebrex,辉瑞)比较，服用<25 mg/天的更有代表性剂量的罗非考昔的患者心肌梗塞和心源性猝死的风险比前者大50%。
默克公司公然抨击了这项观察性研究，说他们"坚决不同意"这项研究的结论。
"罗非考昔用量>25 mg/天，可增加急性心肌梗塞(AMI)和心源性猝死(SCD)的风险。本项研究和其它研究怀疑罗非考昔用量>25 mg/天的安全性，" Graham 说。"对于使用COX-2选择性NSAID 治疗的患者，罗非考昔<25 mg/天与塞来考昔组比较也可增加AMI 和SCD的风险。从心血管的前瞻性来看，塞来考昔比罗非考昔安全。需要进一步的研究比较罗非考昔与塞来考昔，但必须假设考昔类的心血管安全性。"
研究使用了140万患者的记录
Graham 等人的研究试图从以前的几项研究中提出意见，那些研究包括一项随机临床研究，它提示较高剂量的罗非考昔可增加AMI 的风险。附加的目标是解决与萘普生使用相关的AMI 风险可能降低的不一致的数据。Graham 指出一个方法学的担心是以前的许多研究不包括将心源性猝死作为结果。
研究的目的是确定塞来考昔、布洛芬、萘普生、罗非考昔或其它NSAID 使用可增加AMI 和SCD 的风险，以及确定这种风险在COX-2 选择性药物中是否类似。
为了解决这些问题，研究分析了由Kaiser Permanente health maintenance organization 保险并在1999年1月1日和2001年12月31日之间接受COX-2 选择性或非选择性NSAID 治疗的140万患者的病历。患者从第1次获得处方开始加入研究队列并被随访直到研究结束、中止研究、AMI 或死亡。
研究队列包括40 405例使用塞来考昔治疗的患者和26 748例使用罗非考昔治疗的患者。最常使用的其它NSAIDs 是布洛芬(991 261)、萘普生(435 492)、消炎痛(118 261)、萘丁美酮(93 976)和舒林酸(78 481)。
在这项NSAID 暴露的研究队列中进行了一项嵌套式病例－对照研究。研究结果是需要住院的AMI （从计算机文档得知）和离院SCD （从死亡证明数据得知）。所有病例都是NSAID暴露的队列成员并在研究过程中发生AMI 或SCD。对照组是风险匹配的Kaiser成员，事件日期、出生年度、性别和健康计划区域匹配，比例为4:1。
如果使用重叠标记日期，NSAID 暴露为现在，如果使用在标记日期前1至60天终止，为近期，如使用在标记日期前60天以上终止，为远期。利害的比较是现在vs 远期暴露。
由于高数目的协同变异，建立了10个值(0 to 9)的心血管风险评分(CVRS)。Graham 解释："最多和最高评分之间AMI/SCD 风险有12倍的差异。"
罗非考昔增加风险，萘普生没有保护作用
"主要发现是与远期使用任何NSAID 比较，高剂量罗非考昔(>25 mg/天)使AMI和SCD风险增加3.15倍，" Graham 报告。"低剂量罗非考昔组(<25 mg/天)风险也增加，但与远期NSAID 使用组比较无显著性意义。AMI和SCD风险低剂量罗非考昔组高于塞来考昔组(p=0.04)。萘普生使用没有保护作用；而使风险增加了18% (p=0.01)。"分析还显示消炎痛还可能有双氯芬酸可增加AMI 和 SCD的风险。
虽然罗非考昔被批准最大剂量为50 mg 用于治疗急性疼痛，为期不超过5天，但是研究人员发现许多患者的使用时间超过5天。
Graham 还指出罗非考昔<25 mg/天的95% CI可排除罗非考昔风险的点估计，反之亦然。"服用低剂量罗非考昔的患者与塞来考昔组比较，AMI/ SCD 风险增高(Wald test: p=0.04)，"他说。
默克公司的发言人Anita Larsen说，公司对这项发现有争论，除了作为回顾性分析的拱形缺乏和不是一项随机临床研究外，还确定了几处分析的不足。在一项对研究的声明中，默克公司指出这项分析对未服用NSAIDs 的患者与服用12.5-mg 剂量和25-mg剂量的罗非考昔的患者进行比较，发现其风险没有统计学显著性差异。还有，使用50-mg 剂量患者风险增加的显著差异是基于10例AMI或SCD vs 对照患者的8例事件。
"基于从临床研究中可得到的所有数据，默克公司坚持Vioxx 的功效和安全性，包括心血管安全性，"默克公司总裁Peter S Kim 评论。
现在使用塞来考昔、布洛芬、萘普生、罗非考昔或其它NSAID 或近期使用非固醇类药的AMI 或 SCD风险
|
NSAID 使用 |
病例 |
对照 |
调整的 OR (95% CI) |
|
远期使用 |
4699 |
19876 |
1.00 |
|
近期使用 |
1728 |
6339 |
1.14 (1.06-1.22) |
|
塞来考昔 |
126 |
497 |
0.86 (0.69-1.07) |
|
布洛芬 |
674 |
2606 |
1.09 (0.99-1.21) |
|
萘普生 |
369 |
1416 |
1.18 (1.04-1.35) |
|
罗非考昔 ?25 mg |
|
190 |
1.29 (0.93-1.79) |
|
罗非考昔>25 mg |
10 |
8 |
3.15 (1.14-8.75) | |
