研究中的新抗栓方向计有:识别出可能作为治疗靶向的几种蛋白;凝血酶的模拟肽抑制剂;他汀类的抗血栓作用;Xa因子抑制剂用于预防VTE。
一、 Patricia Maguire(爱尔兰) 血小板蛋白质组学:识别出有可能成为治疗靶标的蛋白质
蛋白组学是研究蛋白质,查出它们的存在,探明它们与其他蛋白质和物质的相互作用,确认它们在不同细胞类型中特异部位的丰度。
研究单一的一个蛋白组有其独有的难度。它不同于基因或转录物,检出可能与生物学相贴切的低丰度蛋白质确是难题。尤其是有些蛋白,一个细胞内估计含有>分子1000,000个。血小板生物学中功能生化和生物学研究纳入蛋白质学,是个强有力的方法。Maguire介绍了几种特异的血小板亚蛋白组的分析。旨在确认出几种低丰度蛋白,包括Phosphotyrosine蛋白组和活化血小板释放的诸种蛋白。
活化血小板的分析表明分泌出的蛋白>450种。已知40%特异地来自血小板,32%来自其他细胞,28%来源未明(暂称为理论上的蛋白)。来自其他细胞的蛋白,值得特别关注的有3类:calumenin,认为它参与动脉粥样硬化、来自SMC的cyclophilinA,认为它参与细胞增殖、Seicretogranin III,一种肽分泌的前体。
Maguire强调指出,这3种蛋白均存在于动脉粥样硬化斑块。若果如此,有望成为治疗的靶标。最后,她强调,今后进一步研究,梳理出诸种蛋白的功能,将会得出抗血栓治疗的新方略。
二、 Danicl Kikelg:凝血酶的模拟肽抑制剂
凝血酶是血液凝固级联反应的最后一个酶,其主要功能是催化纤维蛋白原变为纤维蛋白,后者成为血块形成中的基质。凝血酶通过XIII因子变成IIIa因子,稳定血块,同时又通过凝血酶受体成为血小板聚集的强力激活剂。现有几种抗凝剂和间接凝血酶抑制剂应用不便(例如出血,需要监察和注射等),人们不得不研究凝血级联反应的酶的小分子抑制剂。
自从发现小分子凝血酶抑制剂hirudin(由医用leech分离出来),20年来发现了许多直接凝血酶抑制剂。多属据纤维蛋白原氨基酸序列设计的拟肽化合物,后者结合于凝血酶具活性部位。
目前研发的目的是研发口服直接凝血酶抑制剂。其中首先用于临床的是ximelagatran。
三、 Elana Tremoli(意大利):他汀类的抗血栓效应
大量临床试验资料反映他汀类降低血浆总胆固醇和LDL的水平,亦起降低粥样血栓性事件发生率的作用。
他汀类的裨益,包括改变内皮功能、改变炎症过程,稳定斑块和改变血栓形成等的脂质和非脂质效应。尤其是它们减少组织因子蛋白的表达和巨噬细胞、内皮细胞的活性。
研究反映做颈动脉内膜切除术病人服他汀,降低颈动脉斑块的炎症和凝血标志。他汀对血浆纤维蛋白原作用资料的分析反映它们增高、降低血浆纤维蛋白原水平,或无改变。如此分歧可能是由于遗传因子不一,治疗时间长短不同,所服他汀不同以及研究的方法不同。而凡得出阳性结果者均系由于内皮细胞的tPA的增加和PAI -I的减少。研究资料还证实他汀直接作用于几种促血栓变量。
他汀的疗效可能由于通过抑制凝血酶原、V因子和XIII因子,和通过促进Va因子活性消失而抑制血液凝固。
四、MM Samama(法):Xa因子抑制剂
抗血栓药物家族已日益增大。最早的抗血栓药开发于90年代早期。肝素、Vit K拮抗剂有多种作用靶标,治疗应用上有多种限制。新的分子的设计是使治疗靶标更特异,生物结构更均一。
以Xa因子为靶标是新的策略。该因子参与凝血酶生成的开始阶段,凝血酶最终扩大血凝,因此,Xa因子抑制减少凝血酶,最终减少血液凝固。
临床试验资料表明,这些化合物预防手术后VTE。但开始时它们仅注射应用才生效。因此一种口服有效的直接Xa因子抑制剂的开发是极具吸引力的抗血栓剂。
从临床的角度,合成的特异Xa因子抑制剂的临床试验结果清楚说明,通过抑制Xa因子抗血栓是可行的。它们本身没有抗血栓活性,但通过抑制凝血酶生成而抗血栓
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