动脉粥样硬化(Atherosclerosis, As) 是心血管病、中风以及外周血管病的主要病因，血浆中胆固醇和三酰甘油水平是As的主要危险因素。低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)胆固醇水平与As的危险性呈正相关，而高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)胆固醇水平则与As的危险性呈负相关，这也就是说LDL是促As的因素而HDL则是As的保护因素。HDL通过多种机制来拮抗As的发生，如：参与胆固醇逆向转运；抗氧化损伤；调节内皮信号传导，刺激内皮一氧化氮合酶的活性等。胆固醇逆向转运是HDL介导的一种胆固醇转运过程，其主要作用是将外周组织的胆固醇转运到肝脏加以排泄或者再循环利用。
   
    B类清道夫受体I (scavenger receptor class B type I, SR-BI) 是第一个被确定的高密度脂蛋白受体，可以介导胆固醇和其他脂质在HDL和细胞之间进行双向流动，在HDL的代谢中起着重要的作用。SR-BI和CD36都属于多配体受体，能够直接与多种蛋白质和脂质发生作用。体内外有关脂蛋白受体功能的研究证实了SR-BI作为HDL的受体在胆固醇清除中起着重要的作用，而且与动脉粥样硬化有着密切的联系。本文就SR-BI在胆固醇转运、HDL代谢以及动脉粥样硬化中的作用作一综述。

    1、SR-BI蛋白的结构与分布
   
    SR-BI 基因先后在HEL细胞(human erythroleukemia cell，HEL)和中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary, CHO)中被克隆。人的SR-BI蛋白称为CLA-1(CD36- and LIMPⅡ-analogous-1，CLA-1)，与 CD36、LIMP-Ⅱ等一起属于膜蛋白CD36家族中的一员。由于人和鼠SR-BI蛋白中的氨基酸序列有81%的同源性，因而称CLA-1为“human SR-BI”。小鼠与大鼠的SR-BI基因分别定位于5号染色体与12号染色体上，而人的SR-BI基因则位于12号染色体上，包含有13个外显子。SR-BI基因编码的蛋白含509个氨基酸，分子量为57kDa。SR-BI受体蛋白的结构呈马蹄形，如图1，它含有两个胞浆域、两个跨膜域和一个胞外域。N-末端的胞浆域由8 个氨基酸残基组成，接着是28个氨基酸残基构成的跨膜域。受体的主要部分为胞外域(403 个氨基酸残基)，该域含有6 个半胱氨酸残基，有多个位点发生N-糖基化，SR-BI受体蛋白在SDS 凝胶电泳上的分子量为82～85kD。也就是说，SR-BI经高度N-糖基化或脂肪酰基化修饰后则成为一种分子量为82 kDa左右的糖蛋白。

    SR-BI在体内各种组织中广泛表达，它主要存在于胆固醇代谢的关键组织，如肝脏和类固醇源性组织等，在一些重要脂质的转运和代谢的相关组织中以及动脉粥样硬化病变处也有表达。早期研究报道了大鼠，小鼠与人的SR-BI表达情况，在肝脏、肾上腺、卵巢组织表达较高，而在睾丸、心脏、乳腺、小肠等处的表达较低，在胎盘、肾、大脑、肺、肌肉、子宫和脾中则没有表达。后来的研究对早期研究所认定的低或无SR-BI表达的组织匀浆进行了重新检测，将SR-BI的表达范围进行了扩展，认为在鼠胎盘母体面的蜕膜和滋养层细胞以及胎儿面的内胚层和绒毛膜细胞、肾皮质细胞和肾小管细胞、脑星形胶质细胞、肺泡细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、肠上皮细胞多种上皮细胞中均有表达。Calvo等研究表明SR-BI在HepG2细胞，GM349细胞，U937、HL60与HEL白血病细胞以及HeLa细胞等一系列细胞株上也有表达。

    2、SR-BI与细胞内胆固醇转运
   
    SR-BI可以结合多种配体，包括修饰的脂蛋白(氧化的或者是乙酰化的)、糖基化终末产物、阴离子磷脂以及天然的脂蛋白，如HDL、LDL和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)等。SR-BI介导HDL和其他脂蛋白中的脂质的吸收是通过选择性吸收的途径来进行的，也就是说只有微粒中脂质成分的内吞而不伴有脂蛋白本身的降解。尽管有研究提示瞬时内吞作用和脂蛋白的逆内吞可能参与这种选择性吸收的过程，但是其确切的细胞内机制还不清楚。用纯化的SR-BI重构人工脂质体来进行研究，发现SR-BI本身就能结合HDL和进行脂质的选择性摄取，并不需要其他的蛋白或者是特殊的细胞结构来协助。此外，SR-BI还可介导胆固醇以外的脂质吸收，包括磷脂、三酰甘油和α-生育酚等。有研究认为，在SR-BI介导的脂质选择性吸收过程中，SR-BI促脂质吸收含有两个步骤，包括最初的脂蛋白结合产物的形成和随后有效的脂质转运的步骤。另外，在选择性脂蛋白胆固醇酯的吸收中，SR-BI介导的HDL微粒的逆内吞是否也起着重要的作用还需要进一步研究来证实。Nieland等研究发现了抑制SR-BI所介导的脂质转运的化学抑制剂BLTs(Block lipid transport, BLTs)，这可能为明确脂质的选择性吸收的机制提供新的解释。
   
    在某些培养细胞中，SR-BI可能聚集在质膜上的caveolae中。曾有报道认为caveolae是胆固醇发生不可逆性内吞进入细胞之前SR-BI所介导的胆固醇选择性吸收的发生部位，含caveolae的多蛋白复合物的形成可能参与了SR-BI作用下胆固醇从细胞表面进入细胞内膜的转运过程。然而，近来在某些细胞的研究中却发现caveolae的主要形式，也就是许多caveolae的主要蛋白组分caveolin-1的表达不影响SR-BI所介导的HDL脂质的选择性吸收，SR-BI介导的选择性胆固醇酯的吸收也不需要SR-BI分布在类caveolae结构域上。SR-BI的表达可以诱导培养细胞和类固醇源性组织上所谓的微绒毛通道等特殊结构的形成，这些结构可能是这些细胞上SR-BI介导的脂质选择性吸收的位点。但是，不同的膜特殊结构域在SR-BI所介导的HDL和细胞之间脂质转运过程中的不同作用还需要进一步的研究。
   
    除了介导细胞从脂蛋白中选择性吸收脂质以外，SR-BI还能介导未酯化的胆固醇在脂蛋白和细胞之间进行双向流动，转运的程度取决于HDL微粒和质膜中胆固醇的浓度梯度。在许多的细胞株中，SR-BI的表达水平确实与细胞内游离胆固醇向HDL流出的流出率有关，然而SR-BI介导的胆固醇流出与HDL代谢的相关性还需要体内研究加以确定。

    3、SR-BI与HDL的代谢
   
    许多体内和体外有关SR-BI的活性、表达和调节的研究都间接证实了SR-BI与HDL代谢明显相关。整体动物研究，如对鼠进行基因转染等SR-BI的基因操作已经明确证实了在体内SR-BI作为HDL受体的重要作用。肝脏过表达SR-BI可以降低血浆中HDL胆固醇的水平，增加HDL胆固醇酯的清除，增加胆汁中胆固醇的含量以及促使肝脏向胆汁转运胆固醇。此外，当鼠敲除SR-BI基因或者其肝SR-BI表达下降，血浆中的HDL胆固醇浓度则上升，选择性HDL胆固醇的清除则减少，肾上腺胆固醇的含量降低，胆汁中胆固醇含量和分泌减少。敲除SR-BI基因后，血浆中未酯化的胆固醇和酯化的胆固醇的比率明显增高，当用抗氧化剂或降血脂药处理SR-BI敲除鼠，则可以恢复正常的未酯化的胆固醇和酯化胆固醇的比率，但是其机制还不明确。此外，SR-BI在控制血浆中HDL和组织中α－生育酚的水平中也起着重要的作用。

    4、SR-BI与动脉粥样硬化
   
    转基因和基因敲除鼠的实验研究都证实了SR-BI的表达可以抗动脉粥样硬化的形成。在多种鼠As模型中，转SR-BI基因或者是腺病毒介导肝脏过表达SR-BI均可以减少其动脉粥样硬化的病变。此外，在饲喂正常饮食的apoE缺陷鼠和饲喂西餐的LDL受体敲除鼠中，完全破坏鼠体内的SR-BI基因均可以加速其As的发生。Covey等通过骨髓移植研究证实，SR-BI在骨髓源性细胞中的表达也部分参与了抗动脉粥样硬化的作用，饲喂高脂高胆固醇饮食的SR-BI基因敲除鼠可以发生动脉粥样硬化，饲以正常饮食的SR-BI/apoE双敲除鼠很早就可以发生闭塞性的冠状动脉病变，包括胆固醇条纹的形成和纤维沉积等。这些鼠心脏表现有多处大小不等的片状心肌梗死和心肌的纤维化，存活期非常短(大约存活6周)，它们多死于心肌功能不全，而用降血脂药probucol则可以抑制SR-BI/apoE双敲除鼠早期发生动脉粥样硬化。这些研究都提示了在鼠体内SR-BI具有抗动脉粥样硬化的作用。
   
    SR-BI抗动脉粥样硬化的机制还不十分明确，但可能是以下一种或者几种机制联合作用的结果：(1) SR-BI可以介导肝脏吸收HDL胆固醇，促使其向胆汁分泌，因而通过刺激胆固醇的逆转运而抑制动脉粥样硬化的发生；(2) SR-BI在动脉粥样硬化斑块处巨噬细胞源性泡沫细胞中表达可能影响细胞和HDL之间的胆固醇的流动；(3) SR-BI可能抑制致动脉粥样硬化的脂蛋白在血浆中蓄积；(4) SR-BI可能参与α-生育酚抗动脉粥样硬化的作用；(5) SR-BI可能通过影响血管内皮细胞上HDL依赖性的内皮一氧化氮合酶的活性而参与一氧化氮抗动脉粥样硬化过程；(6) SR-BI的表达可能通过控制红细胞的成熟和阻止贫血而影响动脉氧的供应。SR-BI基因敲除鼠可以表现贫血和循环血中红细胞出现内含物，这些表现在饲喂高胆固醇的SR-BI单基因敲除鼠或者是SR-BI/apoE双基因敲除鼠等所引起的高胆固醇血症的状况下会显著恶化，这些红细胞的损伤作用可以随着细胞内胆固醇的移除而发生逆转。

    5、人类SR-BI作为动脉粥样硬化的治疗靶点
   
    人类SR-BI具有与啮齿类动物SR-BI一样的结合转运脂质的活性。相对于人类而言，鼠血浆中LDL-胆固醇（0~7mg/dl）的水平低（人血浆内LDL-胆固醇的水平>100mg/dl），其肝内表达的LDL-受体却比人类还高。在人体内，胆固醇酯转运蛋白能把HDL-胆固醇转移至LDL颗粒上，但在鼠体内则不能，因为鼠体内缺乏这种转运蛋白。因此，倘若在HDL存在的前提下，LDL能结合SR-BI，那么 SR-BI结合LDL和 及其介导的胆固醇酯的选择摄取都有利于LDL-胆固醇的清除。SR-BI转基因鼠和基因敲除鼠可相应的减少和增加apoB-脂蛋白胆固醇水平。SR-BI转基因鼠中apoB脂蛋白中胆固醇/蛋白质的比例和IDL/LDL的大小均变小，而人apoB的清除却增加，这说明apoB-脂蛋白中存在胆固醇的选择性吸收。人 apoB 转基因鼠中有LDL-CE的选择性吸收，但是腺病毒介导的SR-BI在肝内的表达却不能明显增加人 apoB 转基因鼠肝内LDL胆固醇酯的摄取，但其血浆中LDL胆固醇酯的清除增加了19%，并且主要是较大颗粒的LDL的清除。在HepG2细胞上，LDL竞争HDL胆固醇酯的选择性摄取，即使两种脂蛋白都模拟人血浆中的浓度（HDL的浓度比LDL大两倍，或者HDL颗粒比LDL颗粒大十倍），LDL对HDL-CE的竞争作用仍然存在。同样，表达人SR-BI的HEK293细胞上，颗粒浓度相同的情况下，LDL可以等效地的取代HDL，但是LDL不能竞争HDL胆固醇酯与纯化的鼠SR-BI的结合， LDL也不能与已结合了鼠SR-BI的HDL相竞争。因此，有关在人体内SR-BI与LDL的相互作用需要进一步的研究。人SR-BI尽管可以作为抗动脉粥样硬化的一个诱人的靶点，但是它在人体内对HDL和LDL代谢的作用尚需适当的评估，人工合成SR-BI转运脂质作用的抑制剂可能对研究SR-BI在脂蛋白代谢中的作用有一定的帮助。

    6、结语
   
    HDL受体SR-BI的发现及其作用特点为认识胆固醇和脂蛋白代谢提供了新的思维。研究SR-BI在体内的功能不仅可以明确SR-BI在HDL代谢中的重要作用，而且发现了SR-BI/apoE基因双敲除鼠可以作为冠心病和心功能不全的小动物模型。SR-BI是体内控制HDL胆固醇酯的选择摄取的主要受体，是决定血浆HDL-胆固醇水平的关键物质。膜上的功能性的SR-BI能向生成类固醇激素的组织提供胆固醇，并且参与肝脏的胆固醇逆转运。HDL胆固醇酯的选择摄取过程中伴有维生素E的摄取，因此，SR-BI在膳食亲脂分子进入细胞过程中起重要的作用。SR-BI几乎在所有的组织中表达，其功能可能不仅仅只局限在胆固醇代谢方面。例如，人SR-BI可能与丙肝发病有关；SR-BI可以作为血浆淀粉样A蛋白的受体，参与其介导的细胞信号转导等。

    人SR-BI可以作为一个重要的治疗靶点，但它在人体生理和疾病过程中的作用尚需进一步研究。许多相关问题有待进一步阐明，如：胆固醇酯的选择摄取和胆固醇酯的转运/水解的机制；SR-BI在巨噬细胞及胆固醇流出中的生理作用等。