镁是细胞内第二丰富的阳离子，是人体必需的矿物元素，对于很多酶系统尤其是与氧化磷酸化有关的酶系统的生物活性极为重要；它是涉及能量代谢、蛋白质和核酸合成的300多种酶反应的辅因子，能催化激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶，参与乙酰辅酶A的形成，促进脂质代谢；影响着许多细胞功能包括K+ 、Ca2+转运，调节信号转导、脂质代谢、膜结构和通透性、细胞增生等。同时还调节内分泌激素和血小板聚集。细胞内游离镁是有生物活性的部分，浓度为0.5mmol/L。动物实验显示给快速增长的动物喂食低镁膳食，细胞内总镁减少，主要是限制了细胞外镁的功能。血清镁不能反应镁代谢的整体状态，但它与细胞内游离镁相关，所以在临床实践中仍用它来评估镁代谢紊乱状况。正常血清镁含量0.75-1.25mmol/L，含量低于0.75mmol/L为低镁血症。 医学研究告诉我们，虽然食物中含镁丰富，但有超过75%的中老年人缺镁。人体内镁的含量与衰老、疾病、药物以及生活习惯等诸多因素有关。低镁血症的发病人群主要存在于胃酸分泌减少的人群、糖尿病人群、服用利尿药降压的人群、服用激素类药及避孕药的人群。
人与动物实验表明，在许多有着同样胆固醇水平的不同个体，它们的临床表现不同，因此表明有不同的因素可促发动脉粥样硬化的形成。有资料表明，西方人膳食中镁含量相对缺乏，而东方人膳食以蔬菜和水果为主、镁含量丰富，东方人比西方人动脉粥样硬化发生率低，他们摄取镁离子含量的不同可能解释了这一现象。本文就体内镁缺乏在动脉粥样硬化发病中所起到的作用作一综述。
1.镁与动脉粥样硬化的关系
流行病学研究已经表明动脉粥样硬化和血清镁之间有一个直接的关系。Crawford 等人在1976年的尸检报告中显示，来自软水地区（镁含量较少）冠状动脉粥样硬化发生率高；Liao等人1998年调查了膳食镁与冠状动脉疾病之间的关系。调查结果表明低镁可促进动脉粥样硬化的发病。该研究调查了13922个中年受试者，跟踪调查4-7年，结果发现冠状动脉疾病发生的危险性在血浆低镁受试者人群明显增高，发病的危险率与血镁水平呈负相关，膳食中摄入镁的量也与冠状动脉疾病的发生呈负相关。
动物实验也表明低镁血症可诱导动脉粥样硬化的形成。Altura等发现，细胞内或细胞外游离Mg2+减少能诱导一系列致动脉粥样硬化的病态生理反应的产生，如：血管痉挛，血管活性增加，细胞内Ca2+的增加，致炎介质、氧根的形成、血小板聚积，脂蛋白氧化等。Laurant用镁缺乏鼠的冠状动脉做组织学检测，结果内膜-中膜厚度增加，中膜与腔比例增大，这表明低镁血症可直接刺激动脉壁成分生长和/或增生，从而促进动脉粥样硬化的形成。
低镁血症促进动脉粥样硬化的形成，而增加膳食镁摄入却可防止或抗动脉粥样硬化的形成。被喂饲低脂膳食的apoE敲除小鼠，自发的出现高脂血症和成熟的粥样斑块，Ravn 给予它口服含镁50Mg/ml的饮用水12周后，显著地抗动脉粥样硬化的形成：胆固醇（P<0.05）和甘油三酯（P<0.01）的水平 显著降低，斑块中央区明显较对照组缩小。Sherer等人在LDL受体缺陷且喂食高胆固醇饮食的鼠的饮用水中分别投入高浓度硫酸镁盐（50g/l）和低浓度氯化镁盐（8.3g/l），减轻了动脉粥样硬化病变，其主动脉窦动脉粥样硬化病变程度是收到纯净水鼠其病变的1/3。Jellinek给喂食胆固醇食物的新西兰兔配以镁盐（乳清酸镁）治疗，后发现单核细胞/巨噬细胞与血管内皮之间的相互作用减少、LDL/HDL的比值下降，结果斑块的形成呈现有临床意义的减少。Ouchi等人也发现镁通过抑制脂质在主动脉壁的沉积而抗动脉粥样硬化，他们给喂食高胆固醇致动脉粥样硬化的新西兰白兔供应镁，10周后，镁减少了主动脉病变区的面积，降低主动脉的胆固醇含量。
流行病学调查结果和这些动物模型的实验数据表明：低镁血症是致动脉粥样硬化的一种促发因素。其机制可能是与高脂血症、LDL氧化、内皮机能障碍、炎症、血栓形成及高血压、高同型半胱氨酸血症有关。
2.低镁血症与高脂血症、LDL氧化
高脂血症(主要是血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平增高)是致动脉粥样硬化的独立的危险因素。动物模型表明，实验诱导镁缺乏或不足促进动脉粥样硬化的形成，是因为低镁可导致高脂血症和LDL氧化。在限制膳食镁摄入的兔模型里，镁缺乏升高血浆甘油三酯和胆固醇水平，增加脂质在内膜沉积，引起内膜增厚。在小鼠模型上，膳食限制镁的摄入，结果增加了血浆甘油三酯、LDL和VLDL水平，降低了HDL水平。甘油三酯水平的增加是与血浆中apoB的增加有关。apoE是HDL主要载脂蛋白，在该小鼠模型里，肝apoE的合成在转录水平上是下调的，它的生物可利用度的减少导致了HDL浓度的降低。有意义的是，给动物摄取比正常稍高的镁量可以降低血脂水平。
Rasmussen等表明，口服镁治疗可以降低心肌梗死病人的血浆TG、VLDL、apoB水平，提高HDL-c水平、apoA1/apoB、HDL-c/LDL-c的比值。Altura发现，喂食高胆固醇膳食的兔，单独给予口服镁以后，其血清胆固醇和甘油三酯水平降低了20%-40%。被喂食了致动脉粥样硬化的高脂饮食的小鼠，14周后，Yamaguchi等人给予口服镁，血清总胆固醇和主动脉胆固醇水平尤其是胆固醇酯水平降低，且与镁剂量之间成明显的负相关。缺镁或补镁对血脂的影响可能是因为它参与了乙酰辅酶A的形成，使大量脂质转变形成乙酰辅酶A进入三羧酸循环。
低镁血症不仅使血脂增高，还促进LDL过氧化。LDL氧化后具有细胞毒性，可使平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞变性、坏死、脱落；增强单核细胞和T淋巴细胞与内皮细胞的附着力并向内皮下移行、诱导内皮细胞表达多种粘附分子，使单核细胞趋化因子表达增强七倍；促进血管平滑肌细胞的迁移、增殖；通过NFkB使细胞因子分泌增加，通过tF致血栓形成。这些均可促进动脉粥样硬化斑块的形成。
许多研究表明镁缺乏导致血浆LDL、VLDL氧化程度增强，缺镁动物对氧化应激耐受差。镁缺乏使脂质对抗自由基能力降低。Wiles报道缺镁产生的脂质过氧化主要来源于O2-。O2-可从脂肪酸侧链甲烯碳中获得氢原子启动脂质过氧化，LDL被O2-修饰形成oxLDL。缺镁致LDL过氧化可能与镁缺乏时竟争性结合磷酸脂酶减少活性氧自由基产生的能力下降有关。低镁使LDL氧化还由于它激活巨噬细胞，活化的巨噬细胞有很强的氧化能力，促使迁入动脉壁的LDL氧化修饰成oxLDL。低镁血症同时还增加LDL跨内皮单细胞层的转运。镁缺乏后内皮细胞有了氧化活性，一旦进入内皮下层，LDL就被内皮细胞氧化成oxLDL。这主要是由于镁缺乏影响了内皮细胞内的抗氧化系统，一些潜在的致氧化产生系统作用于LDL脂质，包括髓过氧化物酶、一氧化氮合酶和15-脂氧合酶。
低镁血症不仅使内皮细胞显示出了氧化活性，且对氧化损伤更敏感。因此，形成了一个恶性循环：损伤的内皮细胞氧化了LDL，氧化的LDL进一步削弱内皮功能，从而加快了动脉粥样硬化的发展。值得注意的是，供应镁能抑制LDL氧化，并且保护内皮细胞免于脂质过氧化作用和加强抗氧化酶的活性。
3.低镁血症促进内皮机能障碍和炎症过程
除了高脂血症和LDL的氧化，低镁促进动脉粥样硬化的另一个重要的危险因素是内皮机能障碍和炎症。低镁作用于内皮细胞，使内皮受损。内皮细胞维持了血管壁功能的完整性，除了作为渗透因子，还参与维持抗血栓形成的血液-组织界面、调节血流量和血管阻力、调节免疫和炎症反应。内皮受损后机能障碍，失去了它的生理作用，积极参与了损伤形成的过程，促进动脉粥样硬化形成的早期和后期机制。内皮机能障碍包括粘附分子VCAM-1、ICAM-1的上调、白细胞粘附、化学因子和细胞因子分泌增加、内皮细胞对脂质和血浆其它成分的渗透性提高、LDL氧化增强、单核巨噬细胞向亚内皮空间迁移、血管平滑肌细胞增殖并向内膜游移及血小板活化。
低镁显著地增加内皮细胞和单核细胞的相互作用，单核细胞通过其表面分子与内皮细胞上相关受体结合，如，VCAM-1、ICAM-1、α4 整合素，随后在单核细胞趋化因子及其它趋化蛋白的作用下迁入动脉内壁。在迁入动脉内膜后，单核细胞便分化成巨噬细胞。动脉粥样硬化的早期事件就是单核细胞聚积于内膜、巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞在M-CSF的作用下，编码组织因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子-β，这些细胞因子可作为炎症及免疫反应的蛋白介质，参与白细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞间的信息传递。低镁使内皮细胞分泌粘附分子、细胞因子、生长因子增加。低镁明显增加血小板源性生长因子（PDGF）-AA和-BB和IL-1的内皮分泌，它们都可刺激中层平滑肌细胞增殖并游移进入内皮下间隙，使血管内膜增厚，促进动脉粥样硬化的形成。IL-1是致炎因子，还可诱导内皮细胞表达ELAM-1和ICAM-1等粘附分子，促使白细胞粘附于血管内皮细胞表面。白细胞的粘附聚集可促进血管内膜增厚的发展和动脉粥样硬化的形成。在低镁膳食的小鼠体内，IL-6首先被镁的耗竭诱导产生，然后它又诱导急性期反应蛋白（AP）的合成。AP中的C-反应蛋白（CRP）在动脉粥样硬化病灶中高表达，它可趋化单核细胞进入病灶、增加粘附分子及组织因子的表达、激活补体、增加巨噬细胞摄取LDL形成泡沫细胞。泡沫细胞坏死、崩解以后，致使局部出现脂质池和分解的脂质产物（如游离胆固醇），这些物质形成粥样斑块的脂质核心并诱发局部炎症反应，促进外膜毛细血管增生、淋巴细胞浸润。
有研究报道，低镁也削弱内皮的增殖。在低镁环境中，如果内皮严重受损伤，这个损伤的修复较血镁正常时要延迟得多。这除了与内皮细胞本身产生的细胞因子有关外，低镁还使巨噬细胞和淋巴细胞潜入损伤中，在此种环境下这两种细胞会分泌IL-1、TGF-β、IFN-γ，抑制内皮细胞的增殖。其中IFN-γ还可通过促进T细胞的浸润，引起内膜的损伤，致使原来的损伤更进一步加重。最近的研究表明，低镁抑制内皮的增殖还与CDC25B水平的下调有关。
关于低镁血症致内皮功能障碍、炎症的可能机制是使血管内皮受损，各种粘附分子、细胞因子、生长因子分泌增加，单核细胞粘附并募集，内皮对脂质通透性增加、脂蛋白氧化、平滑肌细胞迁移和增殖等。
4.低镁血症促进血栓形成
低镁伴随血栓形成的倾向。动脉血管内血栓形成后赌塞管腔，部分血栓存在较久发生机化，再通后形成新通道，新生的内皮细胞长入并被覆其表面，被内膜覆盖的血栓成为血管壁的一部分，纤维组织形成，引起内膜增厚。
实验表明低镁血症与高凝固性和血栓形成有关。低镁血症主要是通过影响血小板的聚集和活化而致血栓形成。血小板是动脉血栓形成的主角，参与致动脉粥样硬化的形成，低镁血症通过提高血小板刺激因子的水平，如血栓噁烷A2而激活血小板。低镁还减少血小板抑制因子（如：前列环素）的产生。同时，低镁抑制血小板反应性的能力减弱，还使血小板对凝血酶的敏感性显著增高。低镁作用于内皮细胞，使内皮受损，局部薄膜屏障破坏，内皮下细胞外基质裸露并与血小板接触，激活血小板使其粘附。
Pietro报道，低镁选择性的减少一氧化氮从冠脉内皮细胞层的释放。一氧化氮不但是一个内源性强有力的血管舒张因子，而且是血小板聚集和粘附的抑制因子。此外，在低镁环境下，内皮细胞上调纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）。PAI-1可抑制纤溶酶原的激活，从而抑制纤溶，促进凝血。
Shechter M等人评估了42个患冠状动脉疾病的病人,使用体内灌注管，暴露猪主动脉中层到这些病人的可流动的、没有经抗凝处理的静脉血里5分钟。病人分两组：一组细胞内镁水平低于1.12μg/mg Protein(n=22)，另一组细胞内镁水平高于1.12μg/mg Protein(n=20)。两组病人在年龄、身体指数、血脂、纤维蛋白原及血小板计数都没有区别。结果，在细胞内镁水平低于1.12μg/mg Protein的病人，血小板依赖性血栓症较细胞内镁水平高于1.12μg/mg Protein的病人其血小板依赖性血栓症显著地加重[150+/-128 VS 45+/-28 μm(2)/mn p<0.004]。然而，给机体补充镁（既可通过口服，也能静脉注射），可抑制血栓的形成。
5.其它
除了上面叙述的因素之外，低镁促进动脉粥样硬化还与高同型半胱氨酸血症和高血压有关。镁与同型半胱氨酸（HC）之间成反比例关系，这是由于参与HC的新陈代谢的主要的酶是镁依赖性的。平滑肌细胞处于镁离子下降的环境下，将会抑制HC向半胱氨酸和蛋氨酸的转化，因此增加了HC的循环水平。同型半胱氨酸可导致内皮受损、血管平滑肌细胞增殖、凝血系统受损。高血压也是导致动脉粥样硬化的一个主要的危险因素。前人的研究已经证明，低镁在血压增高的病理生理过程中起了重要的作用：镁可以直接拮抗钙，是平滑肌细胞血管紧张素II信号系统的第二信使；低镁影响平滑肌细胞和钙流动，因此血管收缩；低镁还使内皮细胞分泌血管舒张因子一氧化氮、前列环素减少，使血管活性介质内皮素-1（ET-1）、儿茶酚胺的分泌增加。在镁耗竭的鼠体内，血浆ET-1的水平是增高的，而在给予镁供应的鼠体内，血浆ET-1的水平是降低的。研究还发现，增加镁水平可减弱ET-1诱导的血管收缩，减低镁水平可增强ET-1刺激的血管收缩反应。
6.结语与展望
理论和实验资料都表明了低镁血症可以促发动脉粥样硬化。总的来说，低镁促动脉粥样硬化的机制是低镁使血脂升高、内皮受损，内皮对LDL的通透性增加，LDL氧化，粘附分子上调，单核细胞迁移入动脉壁，血小板生长因子和IL-1释放，平滑肌细胞迁移入内皮下间隙及血小板活化。而高镁不仅使血脂下降，还通过刺激内皮增生、增强功能基因对血管生成因子的反应、增加一氧化氮的合成维持正常的内皮功能。供应比正常摄入量多的镁可以改善或者逆转低镁血症造成的症状。根据Ravn报道，由于在缺血/再灌注损伤之后，镁能减少梗死的面积，因而能有效地防止急性事件的发生。根据文献报道的这些作用，把镁应用于临床上防止或者辅助治疗动脉粥样硬化应该是合理和安全的。 |
