三磷酸腺苷结合盒转运体(ATPbindingcassettetransporter，ABC)超家族目前已发现有6个家族分别为A、B、C、D、E、F，共48个成员，其中A家族12个成员。尽管人ABCA1基因在1994年就已经克隆获得，但对其功能的认识直到1999年才得到突破。ABCA1是一种整合膜蛋白，它以ATP为能源促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出。结合到细胞表面的载脂蛋白A-I与经ABCA1转运出的游离胆固醇和磷脂结合，形成新生的HDL。由于ABCA1在胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤中起重要作用，被称作RCT的守门者(gatekeeper)。

    1.ABCA1的结构与功能

    1.1 ABCA1的结构

    人类ABCA1基因位于9q31，约150kb，包含50个外显子和49个内含子。转录起点上游1453bp是启动子区，有多个调节脂代谢的转录因子结合位点。ABCA1基因编码蛋白是一个由2261个氨基酸构成的分子量为254kDa转运体。在结构上ABCA1蛋白具有2个跨膜部分和2个核苷酸结合区域(nucleotidebindingdomains，NBD1和NBD2)，核苷酸结合位点与ATP结合为跨膜转运提供能量，每个跨膜部分有6个跨膜螺旋，在蛋白质中间部分有一个高疏水性的调节区域(regulatorydomains，RD)。

    1.2 ABCA1的功能

    最近才发现ABCA1既往作为脂质转运体，因此它的准确功能还未完全阐明。然而，对载脂蛋白介导脂质流出进行的大量研究为ABCA1脂质转运途径特性提供了线索。由于ABCA1突变几乎可停止脂质流出到载脂蛋白，因此，可以假设ABCA1涉及大部分载脂蛋白介导的脂质流出过程，也可以根据ABCA1结构与其他已知ABC转运体相似，而推论ABCA1的一些功能特性。抑制剂研究表明，ABCA1途径经过激活转运过程分泌胆固醇和磷脂。这一过程涉及高尔基体。无脂载脂蛋白与细胞表面结合位点相结合，而激活这条途径，可能还涉及细胞内信号。结合位点几乎对所有可交换HDL载脂蛋白具有广泛的特异性，这条途径将胆固醇和磷脂一同转运，主要以磷脂酰胆碱形式转运，它也可转运其他的亲脂性的化合物，包括可溶性脂肪酸、维生素。ABCA1位于细胞膜，这可能使得脂质容易直接转运结合在细胞表面上的载脂蛋白。大量的研究已显示载脂蛋白与ABCA1相结合起到调节脂质分泌的作用。虽然ABCA1的结构还未完全阐明，但通过电子显微镜分析，已产生了一个与相关的ABC转运体即P-型糖蛋白结构模型，这个模型认为两个跨膜区域在细胞膜形成一个大疏水池，在细胞表面和膜脂质面开有小孔，由于疏水池对胞质溶胶不开放，所以认为P-型糖蛋白起着一个“轻弹酶”的作用，它从胞浆膜内将脂溶性化合物转运到ABC池的水溶性环境，估计细胞表面和膜内小孔都较大(2~3nm)，允许多分子同时转移，这就可以解释ABCA1途径为什么在细胞膜产生突出结构，这些结构呈不规则型并与载脂蛋白相互作用。大量数据提示，ABCA1脂质分泌途径的模型如下:载脂蛋白与ABCA1或其他的受体相互作用，刺激高尔基体将细胞内胆固醇、磷脂和其他分子包裹成转运囊泡，这些囊泡被转运到细胞膜，它们与细胞膜内层融合，ABCA1将这些脂质区域转运到细胞膜外，它们从细胞表面形成突出结构，载脂蛋白与这些结构相互作用使脂质容易溶解，形成圆盘形HDL颗粒，最终从细胞脱离。这样一个途径可能是从细胞转运过多的胆固醇和其他脂质到脂蛋白代谢途径的一种有效机制。这种模型显示了ABCA1途径很复杂，并且缺乏对它的分子特性的完全了解，或许还有大量的其他蛋白参加这一途径，包括转运到ABCA1靶脂质颗粒和转运信号。ABCA1在ABC转运体中是独一无二的，脂质被转运到细胞膜的位点之前，它需要与细胞内载脂蛋白的相互作用，这意味着ABCA1或它的伙伴蛋白质作为载脂蛋白的信号受体，这些蛋白质任何突变都可导致与低水平HDL有关的动脉粥样硬化(AS)的发生发展。
   
    ABCA1介导的脂质分泌途径以细胞特殊的方式调节，细胞增殖时这条途径的活性几乎完全被抑制，抑制人成纤维细胞增殖可上调这条途径。增加巨噬细胞和成纤维细胞内胆固醇含量可提高载脂蛋白介导的脂质流出并显著增加ABCA1的表达。除了胆固醇外，羟固醇也明显诱导巨噬细胞ABCA1表达。生理情况下，进入细胞内的胆固醇，特别是氧化型低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)以及乙酰化低密度脂蛋白胆固醇(ac-LDL)均可引起ABCA1 mRNA和蛋白表达的增加。体外研究表明，巨噬细胞内ac-LDL含量增加时，其ABCA1mRNA和蛋白质表达均增加，而应用HDL3与细胞共同孵育，使细胞内的ac-LDL转移到细胞外，ABCA1mRNA和蛋白表达相应下降。核受体LXRARXR介导这一诱导过程，核受体是通过与DR4元件相互作用而发挥介导作用，DR4元件似乎是固醇调节ABCA1基因的唯一位点。LXRRXR受体也诱导胆固醇酯转运蛋白和7-A-羟基酶。这些说明LXRRXR协调排除组织和机体过多胆固醇途径的不同步骤。核受体在调控脂肪酸和胆固醇代谢方面起着非常重要的作用，这些受体如LXRs、PPARs和FXR需要RXR作为共同伙伴来识别并结合它们的激素反应元件(HREs)，LXRs和FXR分别是氧化固醇和胆汁酸的感受器，而PPARs可能是脂肪酸、前列腺素和ox-LDL的感受器，因此，PPARs∶RXR，LXRs∶RXR和FXR∶RXR似乎形成一个调控网络基础，这个网络控制细胞内脂质平衡，并介导自分泌和旁分泌信号分子。许多实验室最近的工作已开始研究负荷脂质巨噬细胞的胆固醇流出途径，结果表明转运体ABC家族的两个成员即ABCA1和ABCG1在负荷脂质巨噬细胞可以被诱导高表达。最近研究显示LXR和PPAR信号途径在胆固醇流出方面具有趋同性，LXRA基因是PPARA的一个直接靶基因，巨噬细胞对ox-LDL的反应是通过增加PPARC和LXRA表达来应答，这两个核受体之间的联系显示出转录小瀑布，在对PPAR和LXR配体反应时激活这一小瀑布，以共同调节巨噬细胞对脂质负荷的反应。Li等最近发现LXR配体可直接引起LXRa基因自动诱导表达，他们用一种最新合成的LXR配体即TO901317处理已分化人类THP-1细胞，发现呈剂量时间依赖性方式上调LXRa基因表达，这种自动调节也发生在其他细胞如人类皮肤成纤维细胞，因此，他们提出一种模型即LXR配体激起一个自动调节环，导致选择性诱导hLXRa基因表达，增加hLXRa水平和它的下游靶基因ABCA1的转录，这为细胞对LXR配体和获载胆固醇反应提供一个简单而灵敏的机制。最近我们实验显示22(R)-羟基胆固醇剂量依赖性增加THP-1巨噬细胞ABCA1和LXRamRNA的表达;DIDS剂量依赖性抑制THP-1巨噬细胞ABCA1和LXRamRNA的表达。

    2.ABCA1在各种组织中的分布

    Langmann等用NorthernBlot分析方法证实人体50种组织中存在有ABCA1mRNA，在胰、肝、肺、肾上腺和胎儿组织中ABCA1表达水平最高，而在肾、垂体、乳腺和骨髓中表达水平最低。Lawn等用原位杂交法检测狒狒正常组织和人正常主动脉与人AS主动脉ABCA1mRNA表达情况，他们发现ABCA1在含有炎症细胞和淋巴细胞的组织中有广泛表达，非炎症细胞也有ABCA1表达，其中包括肾髓质小管细胞、睾丸间质细胞和狒狒大脑神经胶质细胞，虽然正常静脉和动脉没有表达ABCA1mRNA，但是在AS段发现ABCA1mRNA表达上调，AS中的巨噬细胞表达大量的ABCA1mRNA，这些结果与ABCA1在炎症细胞中的胆固醇转运作用相一致。上述两个实验结果在某些方面不一致，如Langmann等检测主动脉有ABCA1mRNA表达，而Lawn等检测主动脉没有表达，其原因可能是方法不同，Langmann等用NorthernBlot分析法，而Lawn等用原位杂交法。人正常主动脉究竟是否表达ABCA1mRNA有待于进一步探究。

    3.ABCA1与AS的关系

    普遍认为胆固醇和胆固醇酯在巨噬细胞聚集对AS形成起重要作用。影响胆固醇流入与流出之间平衡的因素必然是促进AS或抗AS因素。流行病学研究显示HDL水平与AS呈高度负相关，Glomset首先提出HDL的主要抗AS功能可能与胆固醇从外周细胞转运到肝脏作用有关。然而，直到最近，人们才了解到胆固醇逆转运的起始步骤。由于ABCA1缺乏，apoA-1在能获得胆固醇之前就被快速清除。因此，不像SR-BI过表达存在HDL的过度分解作用，ABCA1缺乏的HDL丢失不伴随提高胆固醇清除。这些可见于组织巨噬细胞和Tangier病(TD)病人与WHAM鸡的肝细胞。冠心病是ABCA1缺陷所引起的重要并发症，即使是在杂合子基因型的患者，因其ABCA1功能障碍以及血浆HDL-C水平降低，冠心病的危险性仍明显增加。ABCA1参与了胆固醇逆向转运的初始阶段，即将细胞内的胆固醇通过跨膜转运到HDL，ABCA1功能障碍将导致巨噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞，继而浸润血管壁，促进AS的发生发展。 ABCA1突变TD和家族性HDL缺乏症(FHD)病人存在ABCA1各种突变，这些突变主要发生在ABCA1结合区域和N-未端。FHD仅仅只有一个ABCA1突变遗传因子，这可解释FHD病人HDL缺乏和细胞内脂质转运缺陷不太严重。HDL水平较低人群中很可能普遍存在ABCA1突变和多态性。ABCA1基因突变型可能影响脂质转运缺失的严重程度。比较TD纯合子和杂合子的表现型可很好地观察ABCA1在脂蛋白代谢中的作用。杂合子血浆HDL水平大约为正常人的一半，这就意味着脂质转运缺陷以其显性遗传方式遗传，也意味着ABCA1在脂质分泌途径中起到HDL生成的效率限速作用，尽管TD纯合子LDL水平非常低，但杂合子LDL水平在正常范围之内，这意味着一个功能ABCA1遗传因子足以维持正常LDL水平，杂合子没有橙黄色扁桃体和积聚脂质的巨噬细胞，这也意味着一个功能ABCA1遗传因子足以防止胆固醇在巨噬细胞大量积聚，杂合子和纯合子两者都高发AS，在这种情况，似乎一个ABCA1遗传因子突变就可发生AS。ABCA1基因影响固醇在组织和动脉巨噬细胞的积聚。大部分组织巨噬细胞功能为清除凋亡细胞和坏死细胞，因此，由这些细胞产生胆固醇的主要来源很可能是细胞膜。此外，ABCA1除了促进胆固醇流出外，也可能介导巨噬细胞吞噬损伤细胞。ABCA1功能的失去将会降低这些平衡活动，细胞膜胆固醇流入可能大大超过胆固醇流出。炎症时在动脉壁单核细胞分化成巨噬细胞，由这些巨噬细胞消化的大部分胆固醇可致AS，在动脉壁中ox-LDL颗粒成为炎症介质和巨噬细胞吞噬对象。防止纯合子发生AS倾向于补偿功能胆固醇分泌途径的缺失，虽然杂合子巨噬细胞胆固醇分泌途径有部分活动，但它们比纯合子有较高的LDL水平。致AS和抗AS因素之间的这种相互作用可解释为什么纯合子和杂合子都易患AS。ABCA1的发现为脂代谢和AS的研究提供了新的思路，如能根据机体脂肪代谢的需要来调节ABCA1的表达水平，无疑将使脂代谢和AS防治达到一个新的高度。然而，目前尚无理想的调节ABCA1表达的药物。LXR、RXR等被认为对ABCA1有调控作用的核受体，但目前尚无人工合成的配体，因此开发和寻找对ABCA1表达有特异性调控作用的药物是焦点。故ABCA1的功能及其表达的调控机制，仍待深入研究。