动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种以动脉壁脂质蓄积为特征的复杂病变过程。AS病变的起始过主要是各种类型的细胞的吸附！参与及活化，这些细胞包括单核细胞/巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞和内膜平滑肌细胞，这些细胞的活化可触发局部炎症反应。作为脂质和脂蛋白代谢的调节物，过氧化酶体增殖物激活型受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)调控血浆胆固醇和甘油三酯水平，后者也正是冠状动脉性心脏病的主要危险因素。PPAR在大多数类型的血管细胞以及AS病变部位有表达，并影响AS病变过程。

    1.PPAR对动脉粥样硬化早期病变的影响
   
    PPAR调节化学趋化因子和它们对内皮细胞的黏附作用"内皮素21是一种强烈血管收缩多肽和平滑肌细胞(SMC)增殖诱导物，PPARA和PPARC活化可阻抑内皮素21的表达。贝特类药物可减少人脐静脉内皮细胞C2反应蛋白诱导的内皮素的表达。PPARC配基对单核细胞化学趋化蛋白－1(MCP－1)的抑制作用已经十分明确，天然和人工合成的PPARA配基刺激人主动脉内皮细胞合成MCP－1，PPARA激活物Fenofibrate就能减少apoE缺乏型小鼠的降主动脉的MCP－1mRNA的水平。PPARC的激活阻断内皮细胞C－干扰素(IFN－C)诱导的102kD蛋白(一种IFN－C诱导产生的单核细胞因子)，并阻断IFN诱导性T细胞A2化学趋化物，这种细胞因子可促使T细胞参与到炎症部位。而且，PPAR对T淋巴细胞的免疫活性和增殖具有调节作用。格列酮类药物降低单核细胞MCP－1跨膜受体CCR2的表达。PPARA和PPARC激活物降低细胞因子诱导的血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)和细胞间黏附分子－1(ICAM－1)的表达。这些黏附分子在白细胞和单核细胞参与到AS病变部位的过程中起着关键作用。体内研究结果表明，胰岛素增效酮(troglitazone)可显著地减少单核细胞/巨噬细胞在apoE缺陷纯合子(apoE－/－)小鼠AS病变部位的浸润。

    2.PPARC减轻早期和晚期动脉粥样硬化病变
   
    给予LDL受体(LDLR)缺陷型纯合子动物高脂肪和高果糖饮食，可以导致高胆固醇血症以及早期动脉粥样硬化病变，即血管壁脂纹形成。高脂饮食引起动物体重增加和高胰岛素血症，喂高脂饲料3个月的动物发生高甘油三酯血症，而喂饲高果糖饲料动物不发生体重增加或胰岛素抵抗现象。给予喂饲这两种饲料的LDLR缺陷型纯合子小鼠胰岛素增效酮后，动脉粥样硬化病变减轻30%~40%。罗格列酮(rosiglitazone)和GW7845对喂饲高脂饮食的雄性LDLR缺陷型纯合子(LDLR－/－)小鼠的作用与胰岛素增效酮相似，但这些药物对雌性LDLR－/－小鼠没有什么作用，这些作用与其减少病变部位巨噬细胞蓄积、降低某些炎症标志物(如TNF－A)的表达有关。给LDLR－/－小鼠进行骨髓放射性照射后再行PPARC缺失干细胞移植，发现这种小鼠的动脉粥样硬化病变程度加重37%，从而进一步证实了PPARC在动脉粥样硬化发病中的作用。因此，巨噬细胞PPARC激活可减轻动脉粥样硬化早期病变，而PPARC的功能丧失将加速动脉粥样硬化病变形成。但是有一点很重要，即PPARC在血管平滑肌细胞(VSMC)和内皮细胞(EC)中的作用，以及PPARC配基在胆固醇逆转运减轻动脉粥样硬化病变程度中是否起关键作用。给LDLR－/－小鼠和apoE－/－小鼠灌注Ang，其动脉粥样硬化病变进展加速。另外，在高胆固醇血症诱发的动脉粥样硬化病变即使在不改变饮食条件的情况下，Ang也能够明显加速病变发展。使用升高血压或不升高血压剂量的Ang可明显促动脉粥样硬化斑块的形成，其斑块具有典型的坏死性脂质核，脂核外包裹纤维帽和蛋白多糖基质，年长动物甚至还发生腹主动脉瘤。Tham等认为，Ang下调PPARA和PPARC，这可能降低PPAR抗炎的能力，从而增加血管炎症反应的机会。Rosiglitazone和非TZDs类PPARC配基MerckL645可使喂饲高脂饮食且同时灌注Ang2个月的LDLR－/－小鼠动脉粥样硬化病变减轻，Rosiglitazone能明显减少apoE缺乏型小鼠AS斑块的面积。PPARC配基减少病变表面面积的60%，这种作用与血压、血循环中葡萄糖、胰岛素、总胆固醇、HDLC、甘油三酯的变化无关。然而，给予PPARC后仍然可能在动脉粥样硬化病变的晚期形成斑块，但没有动脉瘤发生。以上观察提示，即使在Ang作用下，PPARC仍然能够有效地阻止动脉粥样硬化早期病变的形成，而对导致复合病变的各种因素没有明显影响。Hsueh等认为，PPARC的配体可以阻止糖尿病的胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的内皮功能不全。因而关于PPARC在动脉粥样硬化病变各个阶段中的作用还需进一步评价。无论怎样，PPARC配基仍有希望成为防治动脉粥样硬化的有效药物。另外Lee等认为PPARD及其配体也有可能是减轻炎症反应和阻止动脉粥样硬化发展的一个治疗靶点。

    3.PPAR对动脉粥样硬化斑块内脂质蓄积的调控作用

    虽然PPAR对巨噬细胞的分化没有影响，但对巨噬细胞的胆固醇内稳态却起着重要作用，如PPARC和PPARD在高密度脂蛋白介导的巨噬细胞胆固醇流出中就起着重要的作用。PPARA、PPARC和PPARB/D的激活物可诱导ABCA1和SR－BI的表达，从而促进巨噬细胞胆固醇的流出。通过转录后修饰作用机制，PPARC配基可降低SR－A蛋白水平。此外，PPARC激动剂也能诱导CD36表达增加，这是一种巨噬细胞氧化LDL的清道夫受体。以上两种作用的净效应是，PPARA和PPARC两者都不会使巨噬细胞内胆固醇蓄积，也不会促使泡沫细胞形成。与此相反，PPARB/D的激活可增加与脂质摄取和储存有关的基因的表达，如SR－BI、CD36，而且实验证明在人THP－1巨噬细胞分化的过程中PPARB/D表达是增加的。以上实验结果表明，PPARB/D促进巨噬细胞胆固醇蓄积，并且提示PPARB/D在AS病理过程中起重要作用。PPARC的抗AS作用在AS动物模型研究中进一步得到证实。用rosiglitazone和GW7845处理LDL受体缺失的雄性小鼠，发现AS病变进程延缓，内膜黄色瘤中巨噬细胞蓄积减少。但经PPARC配基处理后，LDL受体缺失的雌性小鼠AS病变程度没有减轻。这种现象可能与PPARC配基处理后,雌性小鼠的HDL水平降低有关，而HDL的降低可能与PPARC配基对雌激素和孕激素的影响有关。因为在进一步的实验研究中，如果将雌性小鼠卵巢切除后，这种小鼠对PPARC配基处理后的反应与雄性小鼠基本一样。用胰岛素增效酮处理apoE缺失的小鼠后，无论在雄性鼠还是雌性鼠，都观察到主动脉脂质条纹的形成受到抑制，同时还有HDL胆固醇升高以及主动脉壁CD36表达增加。另外，同样喂高脂饮食，apoE和PPARA的基因被双剔除的小鼠比只有apoE缺失的小鼠的AS病变程度轻。而且发现apoE和PPARA的基因被双剔除的小鼠脂蛋白水平高，同时也有胰岛素敏感性增加和血压降低现象，双剔除小鼠血压降低可能与其AS病变程度减轻有关。

    4.PPAR对AS斑块稳定性及血栓形成的影响

    AS病变进展的最后结果是AS斑块破裂，导致血栓形成、动脉闭塞以及相应的临床表现。AS斑块不稳定的部分原因是由于纤维帽中细胞外基质被降解。PPARC激动剂抑制基质降解蛋白金属蛋白酶－9的表达。这种PPARC依赖的抑制作用可防止AS斑块的破裂及其导致的血栓形成。另一方面，胰岛素增效酮和PGJ2抑制AS斑块形成过程中SMC的迁移，这种抑制作用可能与金属蛋白酶分泌受到抑制有关。此外，胰岛素增效酮还可以抑制血管平滑肌细胞表达Ets，后者是一种调节金属蛋白酶基因转录的转录因子，这种抑制作用使AS斑块内SMC的迁移减少。PPAR通过抑制基质降解蛋白金属蛋白酶的表达和减少AS斑块内SMC的迁移而起到稳定AS粥样斑块的作用。此外，PPAR还抑制血小板聚集。通过PPARC和核因子－E2相关因子2的蛋白质－蛋白质相互作用机制，PPARC激动剂抑制血栓烷(thromboxane)合酶的表达。这种抑制作用导致血小板聚集诱导物血栓烷的产生减少；而且PPARC激动剂还能抑制大鼠血管平滑肌细胞血栓烷受体的表达。PPARA也可以抑制人单核细胞/巨噬细胞血小板活化因子和组织因子(TF)的表达，以上这些作用可以降低血栓形成的可能性。PPAR是核内孤儿受体家族成员，它作为脂质和脂蛋白代谢的调节物，可以调控血浆胆固醇及甘油三酯的水平、促进脂肪细胞分化、影响巨噬细胞内胆固醇内稳态、稳定AS斑块、抑制血小板聚积从而影响AS的发生和发展。但PPAR的不同亚型的生理作用及其配体还未完全明确，进一步的研究如能确定PPAR亚型的配体，则有利于寻找有力的药理学工具探讨PPAR亚型的生理功能；另外，需要在遗传学方面分析PPAR在AS发生中的作用，研究PPAR的激活物和抑制物，为治疗人类肥胖、糖尿病和AS提供药理学工具。