肝素Heparin
[药理]
药效学
肝素影响凝血过程的许多环节。⑴抑制凝血酶原激酶的形成：①肝素与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,形成肝素AT-Ⅲ复合物；②AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子Ⅻa、Ⅺa和Ⅹa等灭活；③肝素是与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物，加速其对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。⑵干扰凝血酶的作用：小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后即使AT-Ⅲ的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定的凝血酶－抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。⑶干扰凝血酶对因子ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成；阻止凝血酶对因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。⑷防止血小板的聚集和破坏：肝素能阻止血小板的粘附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第３因子及5-羟色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,迅即失去抗凝活力.
[适应症]
抗凝血药。可阻抑血液的凝结过成。用于防止血栓形成。临床用于：
⑴急性血栓栓塞性疾病。①近期发生的深部静脉血栓形成，可用足量肝素的抗凝作用，预防血栓形成和扩展，减少肺梗塞的机会，但与溶栓药物(如尿激酶等)不同，对已形成的血栓则无溶解作用。②肺动脉栓塞，为了减少肺栓塞的扩展和再发率，必须迅速应用足量肝素，以达到抗凝作用。③预防性用药，对血栓形成"高危因素"者，包括有血栓栓塞史，术后长期卧床及年龄超过40岁等；小剂量肝素可预防具有上述高危因素患者腹部及胸腔大手术后的深静脉血栓形成及肺栓塞；二尖瓣狭窄、充血性心力衰竭、左心房扩大、心肌病合并心房颤动者，以及心脏瓣膜置换或其他心脏手术时均可应用本品预防体循环栓塞；因为容易导致眶内及颅内出血，在眼科及神经科手术时以及有出血性疾病患者，不宜作为预防用药。④急性心肌梗塞时，可作为辅助治疗，以减少血栓栓塞的并发症，尤其适宜于心肌梗塞合并充血性心力衰竭、心源性休克、长期心律失常、慢性持续性心房颤动、心肌梗塞再发以及以往有静脉血栓形成或肺梗塞病史者。⑤能减少脑血栓形成的危险性并降低其死亡率，但对于脑栓塞而无出血者，能否控制再发或降低死亡率，均尚无定论。
⑵弥散性血管内凝血(DIC)，尤其在高凝阶段，可减少凝血子的耗竭。对下列疾病并发的DIC有效:羊水栓塞、死胎综合征、异型输血反应、暴发性紫癜、脓毒血症、中暑及转移性癌肿，但对蛇咬伤所致DIC无效。
⑶体外抗凝剂。可作为输血、体外循环、血液透析、腹膜透析及血样标本体外实验的抗凝剂。
⑷其他作用。近年发现肝素有清除血脂作用，因其能促进脂蛋白脂酶(清除因子)从组织释放，后者催化甘油三酯水解；能增强抗凝血酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用，因而可抑治遗传性血管神经性水肿的急性发作。
[用法与用量]
1．成人常用量①深部皮下注射，一次 5000-10000单位，以后每 8小时 8000-10000单位或每 12小时 15000-20000单位；每 24小时总量约 30000-40000单位，一般均能达到满意的抗凝效果。②静脉注射，一次 5000-10000单位，每 4～6小时 1次，或按体重每 4小时 100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。③静脉滴注，每日 20000-40000单位，加至氯化钠注射液 1000ml中持续滴注。静脉滴注前应先静脉注射 5000单位作为初次剂量。④预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前 2小时先给 5000单位肝素皮下注射，然后每隔 8-12小时给 5000单位，共约 7日。
2．小儿常用量①静脉注射，按体重一次注入 50单位/kg，以后每 4小时给予 50～100单位。②静脉滴注，按体重 50单位/kg，以后按体表面积 24小时给予 20000单位／平方米，加至氯化钠注射液中缓慢滴注。
[制剂与规格]肝素钠注射液(1)2ml：100单位(2)2ml：5000单位(3)2ml：12500单位
深部肌注或皮下注射,每次10,000-12,500单位.每8-12小时一次.静滴,首剂5,000单位,加入100ml5-10%葡萄糖液或生理盐水中,在30-60分内滴完.需要时可每隔4-6小时重复一次,总量可达日25000单位.用于体外循环,按375单位/kg计,循环超过1小时,每公斤体重加125单位.
[禁用慎用]
(1)妊娠最后 3个月或产后，有增加母体出血危险，须慎用。
(2)60岁以上老年人，尤其是老年女性对肝素较为敏感，用药期间容易出血，应减少用量，加强随访。
(3)下列情况禁用：①不能控制的活动性出血；②有出血性疾病的患者，包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜；③外伤或术后渗血；④先兆流产；⑤亚急性感染性心内膜炎；⑥胃、十二指肠溃疡；⑦严重肝肾功能不全；⑧黄疸；⑨重症高血压。
(4)下列情况应慎用：①有过敏性疾病及哮喘病史；②口腔手术等易致出血的操作；③已口服足量的抗凝药者；④月经量过多者。
对肝素钠过敏,有出血倾向,血友病,血小板减少症,消化性溃疡,重度高血压,颅内出血,细菌性心内膜炎,活动性肺结核,先兆流产或产后,内脏肿瘤,外伤及术后均禁用肝素纳.
[给药说明]
(1)临床上一般均按部分凝血活酶时间调整用量。凝血时间要求保持在治疗前的 2-3倍，部分凝血活酶时间为治疗前的 1.5-2.5倍，随时调整肝素用量及间隔给药时间；治疗第一日，应在每次用药前观察上述试验，以后一日测定数次，维持量时每日测定一次；对于老年人、高血压及肝肾功能不全者，因对肝素反应敏感，更需注意监测。
(2)需长期抗凝治疗时，可在肝素应用的同时，加用双香豆素类口服抗凝，36-48小时后停用肝素，而后单独用口服抗凝药维持抗凝。
(3)肝素口服无效，可采用静注、静滴和深部皮下注射，一般不主张肌注，因可招致注射部位血肿；皮下注射应深入脂肪层，例如髂嵴或腹部脂肪组织，注入部位需不断更换，注射时不要移动针头，注射处不宜搓揉。
(4)给药期间应避免肌注其他药物；对肝素反应过敏者应提高警惕，遇有过敏素质者，特别对猪肉、牛肉或其他动物蛋白质过敏者，可先给予6～8mg作为测试量，如半小时后无特殊反应，才可给予全量。
(5)肝素代谢迅速，轻微过量，停用即可；严重过量应用硫酸鱼精蛋白缓慢静注予以中和，通常 1mg鱼精蛋白能中和 100单位肝素；如果肝素注射后已超 30分钟，鱼精蛋白用量需减半。
(6)肝素干扰凝血酶原时间的测定，必须在使用肝素 4小时后重复该项试验。
(7)若血浆中 AT-Ⅲ降低，肝素疗效较差，需输血浆或 AT-Ⅲ。
(8)临床上通常以小剂量肝素作为预防血栓形成，而大剂量则作为治疗血栓的剂量。
(9)使用前宜测定全血凝固时间(试管法)，一期法凝血酶原时间。治疗期间应测定全血凝固时间(试管法)、红细胞压积、粪便潜血试验、尿隐血试验及血小板计数等。
[不良反应]
本品毒性较低，自发性出血倾向是肝素过量使用最主要危险。早期逾量的表现有粘膜和伤口出血，刷牙时齿龈渗血，皮肤瘀斑或紫癜、鼻衄、月经量过多等。严重时有内出血征象，表现为腹痛、腹胀、背痛。麻痹性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。本品偶可发生过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒、鼻炎、结合膜炎、哮喘、心前区紧迫感及呼吸短促。逾量甚至可使心脏停搏。肌注可引起局部血肿，静注可致短暂血小板减少症。偶见一过性脱发和腹泻，可能由于本品干扰了毛囊和消化道粘膜中磺化粘多糖代谢。此外，尚可引起骨质疏松和自发性骨折。长期使用有时反可形成血栓，可能是抗凝血酶-Ⅲ耗竭的后果。最近有报道，应用肝素可发生两种类型的血小板减少性紫癜；一为轻型，血小板计数常中度减少，不出现血栓或出血症状，一般发生在用药后 2-4日，即使继续应用，血小板数可自行恢复；另一种为重症，发生了肝素依赖性的抗血小板抗体，血小板大量聚集而血中显著减少，一般发生于用药后第 8日，少数可短至 2日，如继续应用可发生脏器梗塞。
可引起出血,血小板减少. 长期使用可致骨质疏松.过敏反应,皮疹,鼻炎,哮喘,紫绀,呼吸短促,药热,血管神经性水肿,过敏性休克. 可诱发血栓形成. 停药后有不稳定型皮下出血。
肌注肝素后局部皮肤有刺痛感和持续一段时间的搔痒。极少数发展成为出血性皮肤坏死。有报告发生全身血管痉挛反应，表现为疼痛，紫绀及所影响的肢体缺血或严重的酸痛与灼痛，特别常见于足底。
有报告给予治疗量或预防剂量肝素引起氨基转移酶升高。
肝素可致过敏性结膜炎。
肝素可致阴茎异常勃起。
在异型蛋白症病人，可形成不溶解的异型蛋白-肝素复合物。因此，这类病人在治疗前，必须做试验以排除复合物形成的可能性。应用肝素预防和治疗的禁症如下：
(1)绝对禁忌症：败血症性心内膜炎；海绵窦细菌性血栓形成；严重血小板减少或血小板病变(尿毒症病人)；腰穿及神经外科手术。
(2)相对禁忌症：术后及创伤期间；胃肠道溃疡。
[相互作用]
(1)与下列药物合用，可加重出血危险；①香豆素及其衍生物，可导致严重的因子 Ⅸ缺乏而致出血；②阿斯匹林及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸(mefenamic acid)、水杨酸等均能抑制血小板功能，并诱发胃肠道溃疡出血；③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；⑤其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶、链激酶等。
(2)甲巯咪唑(他巴唑)、丙硫氧嘧啶等与本品有协同作用。
(3)下列药物与本品有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、头孢噻啶、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、硫酸庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、乳糖酸红霉素、万古霉素、多粘菌素 B、阿霉素、柔红霉素、氢化可的松琥珀酸钠、氯喹、麻醉性镇痛药、氯丙嗪、异丙嗪等。
正常人非空腹时，静脉给予100～1000IU肝素使游离的安定，氯氮卓和奥沙西泮(Oxazepam)增加，但对劳拉西泮(Lo-razepam)无影响。
有报告给予肝素后，地高辛与血浆蛋白结合降低。研究证实，肝素体外诱导的酯解作用使结合率降低，而不是体内地高辛与血浆蛋白结合改变的结果。
肝素不能与多巴酚丁胺混合或在同一输液器输注，因可生成沉淀。