普罗布考在心内科的应用
(2004年前文献综述)

普罗布考，又叫：丙丁酚，商品名：之乐，英文名：Probucol。
在心内科有三方面用途：抗经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）后再狭窄，抗动脉粥样硬化（AS），降血胆固醇。
一、普罗布考抗PTCA后再狭窄
心脏的冠状动脉因为动脉粥样硬化出现狭窄和堵塞后，经过PTCA手术可缓解症状，但术后6个月内的再狭窄（Restenosis, RS）是临床一大难题，再狭窄发生率约为30~50%，限制了PTCA的开展，并且影响其远期疗效。冠状动脉内放置支架（Stent）可使再狭窄率下降至20%左右，但再狭窄率仍然高，所以使用药物防治PTCA后再狭窄仍是临床急需。
1、PTCA后再狭窄机制
讨论这个问题是要搞清PTCA后为什么会形成再狭窄？换句话说，形成再狭窄的主要原因有哪些？其过程很复杂，仍未完全搞清，目前认为主要有两种原因[1]

2、PTCA后再狭窄的防治
20世纪80年代后，医学界对药物防治PTCA后再狭窄做了大量研究工作，先后对抗血小板药（阿司匹林、潘生丁）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂、抗氧化剂（Probucol、VE、VC）、降脂药、肝素、血栓抑制剂、促生长因子抑制剂、非甾体抗炎药等进行了研究。但后来较大规模的临床研究显示，绝大多数动物研究认为抗再狭窄有效的药物都被淘汰。
目前，国际公认的抗PTCA后再狭窄的药有两类：血小板GP IIb/IIIa受体抑制剂，普罗布考。
为什么以上许多抗动脉粥样硬化药对PTCA后再狭窄效果也不理想呢？就是因为这类药只对新动脉粥样硬化形成的细胞增殖、新内膜形成过程有效，对ox-LDL过程无效或低效，对血管重塑无效，而PTCA后再狭窄的主要原因是血管重塑，普罗布考对新AS形成和血管重塑都有抑制作用，所以，它对PTCA后再狭窄效果较好。
那么，普罗布考为什么会对PTCA后再狭窄的新动脉粥样硬化和血管重塑两大过程都有效呢？
● 主要是因为其强大的抗氧化作用。
● 其次是其对众多细胞因子，生物酶，受体等环节的基因表达的调节或直接影响所致。
（1） 普罗布考的抗氧化作用
以图说明普罗布考的抗氧化作用既可阻断新内膜形成；又可抑制ox-LDL→泡沫细胞形成，最终抑制AS形成；更重要的是可抑制血管收缩性重塑，增强血管扩张性重塑[2，3]。
普罗布考的抗氧化作用究竟有多大？实例说话：
● 维生素E是天然抗氧化剂中抗氧化作用最强的抗氧化剂，普罗布考的抗氧化作用是其5~6倍。
● 尼莫地平、维拉帕米、卡托普利是抗AS药，有一定抗氧化作用，普罗布考的抗氧化作用分别是它们的16、95.5、104倍。
● 普罗布考可降低ox-LDL水平38%，丙二醛水平14~40%。
普罗布考为什么会有如此强大的抗氧化作用呢？因为在它的分子结构中存在着两个易被氧化的酚羟基，：
RO·,O2˙ˉ
  或  
本来氧自由基、过氧游离基是向脂蛋白、内皮细胞、平滑肌细胞等发生攻击，通过两大途径造成血管再狭窄的，普罗布考竞争性地与氧自由基和过氧游离基发生了作用（亲合力强），没有更多的氧自由基和过氧游离基对以上各作用点发生作用，也就抑制了以上AS形成和血管收缩性重塑，有利于血管扩张性重塑，抑制再狭窄发生。
（2） 普罗布考对众多细胞因子、生物酶、炎性介质、受体、脂蛋白的影响
PTCA后再狭窄形成是一个复杂过程，有许多的细胞因子、生物酶、炎性介质、受体、脂蛋白等参与，普罗布考能抗再狭窄除了其抗氧化作用是主要原因外，不可能对以上因素不发生影响，已知影响如下：
● 抑制的细胞因子
血管细胞粘附分子-1（VCAM-1，介导单核细胞向血管内皮的粘附），
细胞间粘附分子-1（ICAM-1，同上），
单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，协助单核细胞迁越内皮层），
巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF，刺激巨噬细胞分裂、增殖、退化），
组织因子（TF，初始激活动脉粥样硬化血栓形成），
核转录因子-KB（NF-KB），氧化敏感调控基因，早期AS启动关键因子，
P-选择素（P-Selectin，增加白细胞和内皮细胞粘附），
血小板衍生生长因子（PDGF，血管内皮损伤时产生，促血栓和血管重塑），
促凝血因子-1（PAI-1，促血小板粘附、聚集），
白介素-1（IL-1，炎性因子）。
● 抑制的生物酶：
基质金属蛋白酶（MMP，影响粥样斑块破裂），
15-脂加氧酶（15-LO，促LDL氧化），
有丝分裂激活蛋白激酶（MAPS，促SMC增殖），
蛋白激酶C（PKC，同上）。
● 激活的生物酶：
卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT，加强HDL的胆固醇逆转运），
一氧化氮合酶（NOS，促NO合成，NO抗动粥）
● 抑制的炎性介质：
溶血磷脂胆碱（LPC，致AS）。
● 激活的炎性介质：
前列环素I 2（PGI 2，抗氧化）。
● 抑制的受体：
清道夫受体-AI（SR-AI，巨噬细胞表面摄取ox-LDL的受体）
● 激活的受体：
清道夫受体-BI（SR-BI，肝内和动脉壁摄取胆固醇的受体，促胆固醇逆转运）。
● 抑制的脂蛋白：
总胆固醇（TC，血浓度高时致高脂血症），
低密度脂蛋白（LDL，同上）
氧化低密度脂蛋白（ox-LDL，形成AS的关键物质），
氧化脂蛋白（a）（ox-LP（a），同上），
● 激活的蛋白：
胆固醇酯转运蛋白（CETP，促HDL-C的胆固醇逆转运）。
以上各因素互有联系，共同协作，全方位抑制再狭窄形成。
3、普罗布考抗PTCA后再狭窄临床研究实例
国际上已报道的能收集到的有关普罗布考抗PTCA后再狭窄的病例近2000例，最著名的是加拿大蒙特利尔心脏研究所（Montreal Heart Institute）的Tardif J C教授领导的复合维生素和普罗布考防治PTCA后再狭窄的临床研究（MVP）。这一研究分别于1997、1998、1999、2001、2002年共发表论文5篇，1997年的第一篇论文一发表，立即引起国际范围心血管界的反响，各国医学论坛报纷纷报道这一研究结果，美国哈佛医学院著名心血管专家Peter Libby教授兴奋地评价：“这一新研究非常令人鼓舞，因为它是说明药物在降低再狭窄方面有显著作用的第一项真正设计很好的临床试验。”“这一惊人的研究成果除了其实际应用价值外，更提出了研究PTCA再狭窄机制的挑战性问题。”Peter Libby教授为什么会如此评价该研究呢？因为抗PTCA后再狭窄临床研究一般采用的终点评价指标多为不良事件率：再狭窄率、再次手术率、死亡率等，该研究的终点评价指标全部用术后随访6个月再次插管和血管内超声2项定量指标，这无论从病人的依从性、工作强度、花费上都是难度很大的，说明该试验设计和结果过的硬，结果令人信服。
目的：评价抗氧化剂是否可防治PTCA术后再狭窄。
方法：前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究。317名患者，PTCA术前1个月被随机分为4个组：安慰剂组；普罗布考组，500mg, bid；复合维生素组，VC 500mg、VE 700 IU、β-胡罗卜素30000 IU，bid；复合维生素+普罗布考组。术前1个月至术后6个月连续服药。定量冠脉造景（QCA）和血管内超声（IVUS）检查。
主要指标：
成功扩张定义为残余狭窄少于50%管腔直径或同术前比至少改善超过15%管腔直径。再狭窄定义为扩张部位出现50%管腔直径狭窄或狭窄增加超过15%。
次要指标：
死亡率、心肌梗塞率、冠状动脉搭桥术率、再次PTCA手术率。
综合5次研究报告，第三次前主要为研究结果报告，第三次后主要为普罗布考抗PTCA后再狭窄作用机制的报告，总结论为：无论对大于3.0mm的血管还是小于3.0mm的血管，在管径狭窄增加、再狭窄率、再次PTCA手术率等方面，普罗布考均最小，与安慰剂组比有显著差异，说明普罗布考有明显抗PTCA后再狭窄作用。其作用机制主要为改善血管重塑。复合维生素组则无显著差异，其详细原因不清，但抗氧化作用小于普罗布考应是主要原因。
二、普罗布考抗动脉粥样硬化作用
美国得克萨斯卫生科学中心大学医学博士Schwartz教授在1983年的Am J Cardiol上发表文章说：“普罗布考的问世开创了预防和治疗动脉粥样硬化（AS）及冠心病的新时代”。Schwartz为何如此评价普罗布考，以下内容为其作证。
1、AS形成机制：

（图）

2、动脉粥样硬化的防治药物
（1）血管扩张药：
钙拮抗剂、β-受体抑制剂、血管转化酶抑制剂，均可扩张血管，改善血液供应。
（2）溶栓药
抗血小板药（阿司匹林）、血小板GP IIb/IIIa受体抑制剂，可溶解血栓，改善血液供应。
以上两类药均为急救药，临床很需要，但这些药只治标，解决临时问题，不能消除病根。
（3） 降脂药
他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类，均有降脂抗AS作用，是常用药物，但有一类动脉粥样硬化这些药效果不理想，即，降血脂至正常或原本血脂正常的患者仍然患有的动脉粥样硬化。为什么会有这种动脉粥样硬化呢？主要因为血脂正常，但LDL、HDL、Lp（a）等脂蛋白仍可被氧化，形成动脉粥样硬化。为什么这些降脂药对这类AS效果不好呢？因为这些药物没有抗氧化作用或抗氧化作用小。
普罗布考不是急救药，但可从根本上抑制AS，其原因有：
（1）其强大的抗氧化作用可抑制ox-LDL引起的AS形成过程，可防治冠心病和心绞痛。
（2）对众多细胞因子、炎性介质、受体、生物酶的作用，见抗再狭窄部分。
（3）加强胆固醇逆转运，HDL-C是抗AS的脂蛋白，升高其血浓度有利抗AS，但普罗布考可降低HDL-C血浓度却有明显抗AS作用，除以上作用机制外，加强HDL-C的胆固醇逆转运也是一个原因。HDL-C的血脂测定值指的是其单位体积血液中的重量。普罗布考增加了CETP、LCAT、SR-BI活性和血浓度，促进HDL-C失去胆固醇转运回肝脏分解清除的作用加强，HDL-C失去胆固醇部分后，单位体积血液中的重量当然变小，但载脂蛋白部分却未变或变化很小，并且变小的载脂蛋白部分吸收外周胆固醇逆转运的能力反而加强，所以，普罗布考虽然降HDL-C，但抗AS的作用却加强了，普罗布考对HDL-C的作用机制丰富和发展了HDL-C抗AS理论。
以上各因素共同协作，全面抑制AS形成，可全部或部分的除病根。
3、普罗布考抗AS实例
● 芬兰赫尔辛基大学对1815例患者5年的一级预防试验证明，普罗布考可使无冠心病但有高危因素的患者不发生冠心病，并且与其它降脂药（贝特类、树脂类、烟酸类）合用可使中风患者率为0%、对照组为1.3%。
● 美国印第安纳波利斯健康与消费者产品部对1133名患者历时9年的研究证明，不管患者进入试验前有无冠心病史，冠心病发病率未增加；无预料外死亡，也无突然死亡或冠脉病死亡。
● 日本小松岛红十字医院对320例心绞痛、心肌梗死患者历时2年以上的研究证明，普罗布考可明显抑制冠状动脉粥样硬化。
● 山东医大附院心内科纪求尚教授等对113例冠心病合并高胆固醇血症患者用药一年后，发现普罗布考可极明显减少心绞痛次数（P<0.001），他汀类的舒降之、血脂康、洛伐他汀明显减少心绞痛次数（P<0.01）。
三、普罗布考的降胆固醇作用
普罗布考也有一般降胆固醇药的降胆固醇作用，可使TC和LDL-C降低25%以上。是纯合子型家族性高胆固醇血症（LDL受体缺陷）患者唯一有效的药物。其作用机制：1、降低胆固醇合成（抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA））。2、促进胆固醇分解（（1）使肝细胞表面LDL受体数量增加，活性加强；（2）增加胆汁酸合成）。3、既可通过LDL受体也可不通过LDL受体降胆固醇，其非受体途径目前已知的为：LDL有LDL1和LDL2两个亚型，LDL1致AS的危险性较LDL2大，脂质转运蛋白（LTP）能促进LDL1向LDL2转化。普罗布考能增强LTP活性，使LDL1向LDL2转化增强，减少家族性高胆固醇血症（FH）病人LDL1，降低其发生AS的危险性[4]。
参考文献
1 Meng C Q. Curr Opin Investing Drugs, 2001; 2(9): 1237~46
2 杨云波，廖端芳. 中国动脉硬化杂志，2001; 9(5): 443
3 岳欣等. 心血管病学进展，2000; 21(4): 1~10
4 Homma Y etal. Atherosclerosis,1999；88:175~81