Dr Salim Yusuf

在2004年美国心脏病协会科学会议上的一个最新临床试验节上，Yusuf教授公布了CREATE的研究的结果。他说：在给予再灌注治疗或者阿司匹林的急性心肌梗死患者中，尽管人们做了大量的研究，但是没有一个抗血栓的或者新型抗血小板的药物可以降低死亡率。"虽然急性心肌梗死患者常规使用未分级肝素，但是效果都不理想。"

CREATE研究是在发展中国家进行的（主要是意大利和中国），采用2×2阶乘设计。一个试验分析了葡萄糖、胰岛素以及钾治疗和安慰剂的区别，另一个试验比较了瑞肝素和安慰剂的作用。在瑞肝素试验中，随机筛选了15570名急性心肌梗死患者作为受试者，分别给予低分子肝素或者安慰剂。患者的治疗都比较及时，从症状开始出现到随机化的平均时间是4.9个小时。Yusuf说："伴随的治疗措施非常好，73%的患者使用了溶栓疗法，6%的患者直接进行经冠状动脉介入治疗；97%的患者使用了阿司匹林，55%的患者使用了氯吡格雷，66%的患者给予了β-受体阻滞剂，72%的患者使用了ACE抑制剂，降低血脂药物的使用率是66%。瑞肝素的剂量根据体重而定，每天2次，皮下注射，共使用7天。

CREATE研究：体重与瑞肝素剂量的关系

患者体重	瑞肝素的剂量 (欧洲单位)
<50 kg	3436 IU
50-75 kg	5153 IU
>75 kg	6871 IU

Yusuf解释说：欧洲单位与常用的低分子肝素国际单位不一样，所以在这个研究中，瑞肝素的剂量是不稳定性心绞痛研究中依诺肝素的2/3。

2个主要复合终点事件是死亡/心肌梗死复发/卒中，或者死亡/心肌梗死复发/卒中/心电图的缺血表现。到第7天时，瑞肝素组的2个主要复合终点事件都降低13%，其中死亡和心肌梗死复发的降低率比较明显，并且这种作用持续到30天时。

CREATE研究:7天时的主要终点事件

终点事件	瑞肝素	安慰剂	HR (95% CI)	p
死亡/心肌梗死/卒中 (%)	9.6	11.0	0.87 (0.79-0.96)	0.0049
死亡/心肌梗死/卒中/心电图的缺血表现 (%)	11.1	12.6	0.87 (0.80-0.96)	0.0039

CREATE研究:7天时每个药的终点事件

终点事件	瑞肝素	安慰剂	HR	95% CI
死亡 (%)	8.0	8.9	0.89	0.80-0.99
心肌梗死(%)	1.6	2.1	0.75	0.60-0.95
卒中(%)	0.8	0.6	1.24	0.85-1.81
心电图的缺血表现(%)	1.8	2.1	0.87	0.68-1.08
任何缺血表现 (%)	4.6	5.2	0.87	0.76-1.00

CREATE研究:30天时的终点事件

终点事件	瑞肝素	安慰剂	HR (95% CI)	p
死亡/心肌梗死/卒中(%)	11.8	13.6	0.87 (0.79-0.95)	0.0014
死亡/心肌梗死/卒中/心电图的缺血表现(%)	13.8	15.6	0.88 (0.81-0.95)	0.0016

早期治疗疗效显著

治疗的时间与疗效之间具有显著的相关性。在那些症状出现后2小时内就接受治疗的患者中，治疗效果最好，而在症状出现后8小时后接受治疗的患者中，几乎没有效果。盐湖城犹他州大学的Jeffrey Anderson教授被指定参加这个研究的讨论。他说：这说明，瑞肝素具有协同再灌注治疗的作用，而不是预防再阻塞的发生。

CREATE研究:治疗时间和瑞肝素的疗效

治疗时间	主要终点事件的危险率
<2 h	0.70
2-4 h	0.81
4-8 h	0.85
>8 h	1.06

有人问：这些研究结果能否说明，当一怀疑患者发生心肌梗死时，随时可以使用瑞肝素？Yusuf说："，因为早期治疗对患者有益，所以及时使用是非常合乎情理的事情。但是，很显然，要选择合适的患者。"

出血的发生率有所增加

出血性卒中的发病率有所增加，但是这包括在主要终点事件中了。没有包括在主要终点事件内的危及生命的出血也明显增加(0.2% vs 0.1%, p=0.07)。但是Yusuf说：与主要终点事件的降低相比，这种绝对过分危险是"很小"的，仅有1/1000。"虽然出现一例危及生命的出血现象，但是我们可以挽救17或者18名患者的生命，使他们免于死亡或者发生卒中，所以，利益比危险更重要。"

据估计，每年全世界因心肌梗死死亡的有8百万患者。Yusuf推算：使用瑞肝素后，死亡率就会降低1/8，如果广泛使用的话，每年就就可以挽救1百万人的生命。

在西方国家可以使用吗？

但是，目前瑞肝素还不能在美国使用。在美国，接受直接经皮冠状动脉介入治疗的患者比较多，但是许多心脏病专家在导管实验室都慎用低分子肝素。有人可能会问；这个研究结果是否适用于美国临床。另外，美国人选用的溶栓剂都是比较昂贵的阿太普酶或者替奈替普酶，而在CREATE研究中，大多数患者使用的是链激酶。Yusuf说：在CREATE研究中，尽管进行直接经皮冠状动脉介入治疗的患者只有6%，但是仍然有1000名患者。瑞肝素对这些患者的作用与其他患者一样。"我希望，通过这个研究，激励人们去进行一个使用一种低分子肝素的直接经皮冠状动脉介入试验。与其他的抗血栓的药物相比，低分子肝素使用简单，价格便宜。我认为，美国人不是放弃这种挽救生命而又简单的治疗方法的。如果在北美能见到瑞肝素，我会使用的。这个研究的结果提示，低分子肝素是治疗心肌梗死的一个有效方法，但是我们需要研究每一种药物的有效剂量。"

Anderson说："如果患者不适合使用链激酶或进行直接经皮冠状动脉介入治疗，那么，瑞肝素可能是一个比较令人满意的选择。贫困或者中等国家可能会立即受到影响，其他国家也会受到影响。正在进行的EXTRACT研究使用的是依诺肝素，将会提供更多的有关西方心肌梗死患者使用低分子肝素的信息。

为什么有关其他抗血栓药物的研究都失败了？

Yusuf说：其他新型抗血栓药物对心肌梗死的作用都不是很理想，我认为，这可能与使用时间短有关。"大多数试验都只使用抗血栓药物2-3天。而我们使用瑞肝素的作用比较好，其中一个原因是，瑞肝素使用了7天"。但是在西方是不能进行这个试验的，其中的原因很多，包括成本增加，抗血栓治疗影响早期介入治疗的作用等。如果在西方进行这种试验，我们的成本就会增加50倍，并且多数患者接受早期血管再造治疗，所以，随机选择使用抗血栓药物治疗的患者就很困难。同时，如果每天瑞肝素的价格是50美元的话，进行7天治疗患者还可以接受，如果2000美元，患者是不能接受的。

Yusuf说：瑞肝素是雅培药厂制造的，销售到欧洲、中国和意大利。但是公司对发展这种药物的积极性并不高。我们开始试验时，这家公司还是Knoll公司。他们只给了我们药，没有给予其他的帮助。我希望美国能够批准使用这种药物，我会尽我所能促进这件事情。CREATE研究揭示了：一个临床试验是怎样花费很低的成本完成的。"我们进行了一个伟大的研究，取得了满意的结果。尽管对于研究来说，我们没有得到任何利益，但是我希望在这方面还需进行更多的研究。"