根据随机性非洲－美洲心力衰竭试验（A-HeFT）的研究结果，研究者报道在最佳的标准药物治疗法的基础上，加用两种血管扩张药物的复合治疗可以显著降低非洲裔美国人中的心力衰竭（HF）患者的死亡风险和其他重要临床事件的发生。因此，基于上述研究的结果，固定剂量的两个长效血管扩张剂－硝酸异山梨醇酯（ISDN）和肼苯哒嗪联合使用，将有望赢得FDA的市场准入许可，用于A-HeFT研究的适应征，并且几乎不会引起抵抗现象的发生。

这项试验的正式出版物今天早晨公布在了《新英格兰医学杂志》的网站上，并将刊登于2004年11月的刊物中。同时，A-HeFT研究的结果预计今天在"美国心脏协会2004年科学年会"会议上，由A-HeFT试验指导委员会主席来自美国明尼阿波利斯市明尼苏达大学的Anne L Taylor医生（University of Minnesota, Minneapolis）向大家宣布。

一项具有里程碑意义的研究通常在许多方面都具有十分重要的作用。A-HeFT研究指出了在HF和心室重塑过程中周围血管功能紊乱所起的重要作用，同时也强调了在自我报告种族中一些特殊药物治疗的重要性。

Taylor和她的同事们写道："在那些经过很好的神经内分泌抑制剂药物治疗的患者中，继续使用硝酸异山梨醇酯和肼苯哒嗪联合治疗可以降低患者的死亡率达43％。然而，这种死亡率的降低与体内存在的一种未知的控制心力衰竭进展的机制有关。"

早期试验停滞不前

该研究随机入选了1050名将自己归类为非洲裔美国人的男性和女性，他们均患有NYHA分级为3－4级的HF，左心室（LV）功能均有降低。研究规定患者接受固定剂量的ISDN－肼苯哒嗪联合治疗或安慰剂治疗。研究要求所有患者的左心室射血分数（LVEF）都≤35％，如果他们有LV扩张的超声心动图的证据，LVEF可以≤40％。

接受积极治疗的患者开始接受一片复合制剂的治疗，每片复合制剂包括20mg硝酸异山梨醇酯和37.5mg肼苯哒嗪（商品名为BiDil?, NitroMed生物技术公司）。服用方法是每天3次，每次1片。医生根据药物的副作用进行判断，将药物剂量调整到每天3次，每次2片。所有的患者都接受标准的HF药物疗法，包括利尿剂、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。

在将计划的1100名患者进行随机分组之前试验终止了，这是因为数据监测委员会观察到在对照组中死亡率有显著的增加。所公布的研究结果中平均的随访期是10个月，一些患者随访到了18个月。

A-HeFT研究：首要联合终点及其组成部分的结果（意向性治疗）

终点	ISDN-肼苯哒嗪 (n=518)	安慰剂(n=532)	p
首要终点的综合评分*	-0.1	-0.5	0.01
所有原因所致死亡率 (%)	6.2	10.2	0.02
HF首次入院率 (%)	16.4	24.4	0.001
6月时生活质量评分的改变**	-5.5	-2.7	0.02

*联合终点包括所有原因所致死亡、HF的首次入院和生活质量的改变，见关于评分系统的说明。
**得分越低表示生活质量越高。

出现了"很吸引人的问题"

来自美国马里兰州巴尔的摩市约翰.霍普金森大学(Johns Hopkins University, Baltimore, MD)的Joshua M Hare在一篇A-HeFTS研究著作[2]的相关社论中写道，"这个研究涌现出了一些很吸引人的问题诸如关于心衰疗法和人群药物敏感性的变化。"他说，尽管ISDN刺激了一氧化氮信号改善了内皮功能，但是肼苯哒嗪是一种血管扩张剂和抗氧化剂，它增强了有机硝酸盐的效果。而且，这个研究关注的是那些在特定药物疗法下已经显示出特定疗效的已知人种。这个研究使人们发现血管扩张剂的联合疗法可以提高非洲裔美国人心衰患者的治疗效果，但在血管扩张剂心衰研究（Vasodilator Heart Failure Trial.）[3]的post－hoc分析中显示大规模人群中还没有出现惊人的疗效。

Taylor和他的同事在他们的论文中写道，其他的数据也显示有机硝酸盐通过作为一氧化氮供体产生了血管扩张作用，"内皮功能和一氧化氮的生物利用度在黑人身上的活性可能比在白人身上少一些。"

因此，A-HeFT 研究在设计上避免常规研究中由于入选大量不同种族人群时产生的潜在缺陷，这种缺陷可能导致研究中某些不确定的结果，"在一部分试验人群中某种治疗效果不很清晰，但在另一个试验人群中就根本没有类似的疗效。"

美国马里兰州巴尔的摩约翰.霍普金森大学(Johns Hopkins University, Baltimore, MD)的M Gregg Bloche 博士在A-HeFT研究报告发表时，对这项研究的前景发表了自己的看法，他说，这项研究产生了一些潜在的社会问题和规则的问题，他在他的文章中写道，"我们也不必回避这种由于种族不同，在应用某种疗法时会产生不同的潜在疗效的情况，但是我们应该设法避免由此带来的一些风险，"这些风险包括：

一旦制药公司获得了专利保护和美国食品及药物管理局（FDA）基于种族指导的药物（race-based drug indication）批准，他们可能就会削减对该研究的后续资助，不会去继续研究相应的种族作为原始标记物的遗传变异。

因为"黑人"是一个文化范畴的词，很少和基础的种群遗传学相联系。在A-HeFT研究中所谓的黑人实际上是由不同种族的人构成的，更多关注的是他们的基于基因的治疗效果。这也就强调了更加明确的基因标志物的潜在作用，而不是基于种族的治疗标准

最后，"在病理生理学上的人群差异和对某种治疗的反应并不一定都是遗传性的，经济的，文化的，社会心理的一些其他决定因素也会在某种程度产生人体生理学上的影响，人们对这些方面的研究还是十分缺乏的。"正是由于这些因素可能会不同程度上在某个族群中产生影响，所以他们在针对不同种族的治疗中也会发挥一定的作用。

A-HeFT研究中的不良反应

终点	ISDN-肼苯哒嗪 (n=518) (%)	安慰剂组(n=532) (%)	p
心衰恶化	8.7	12.8	0.04
严重的心衰恶化	3.1	7.0	0.005
头疼	47.5	19.2	<0.001
头晕	29.3	12.3	<0.001

A-HeFT's研究的主要终点的定义

A-HeFT研究的主要终点比较特别，它由所有原因引起的死亡，第一次心衰入院，依据明尼苏达州心衰生活问卷所确定的生活质量指数的改变等因素构成，这些因素都有一定的权值。患者发生上述事件会得到不同的分数，依据下面的记分标准可以得到－6到＋2的分数，如果患者的所得分数较低，则表明病情严重恶化了。

A-HeFT研究的记分标准

终点	分数
死亡	-3
试验结束时依然健在	0
第一次心衰入院	-1
无心衰入院	0
生活质量六个月的改变情况
-提高大于10个单位	+2
-提高5－9个单位	+1
-改变小于5个单位	0
-下降 5-9个单位	-1
-下降大于10个单位	-2
可能的分数范围	-6 to +2

1.Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004; 351:2049-2057. 
2.Hare JM. Nitroso-redox balance in the cardiovascular system. N Engl J Med 2004; 351:2112-2114. 
3.Carson P, Ziesche S, Johnson G, Cohn JN. Racial differences in response to therapy for heart failure: analysis of the vasodilator-heart failure trials. Vasodilator-Heart Failure Trial Study Group. J Card Fail 1999 Sep; 5(3):178-87. 
4.Bloche MG. Race-based therapeutics. N Engl J Med 2004; 351:2035-2037.