Aggrastat到辛伐他汀（A TO Z）试验的Z项研究结果不如人意。高剂量辛伐他汀（Zocor, Merck)的治疗并不能显著减少心血管疾病引起死亡的初始结局，以及心肌梗死、急性冠脉综合症再度入院和中风的发生。此外，高剂量的辛伐他汀还伴有心肌病和横纹肌溶解发生率的增加。

虽然上述发现比较令人吃惊，专家们还是认为这些结果不能完全推翻以前研究中显示的早期高剂量他汀治疗所能带来的好处。他们仍然建议在预防未来心血管事件发生时采取积极的早期降脂治疗，但应对80mg辛伐他汀的使用加以谨慎。

事实上，A TO Z研究的委员会建议医生让病人使用40mg的辛伐他汀，而不是大剂量研究中的80mg。

Dr Michael Blazing

上述今天在"2004年欧洲心脏病协会大会"中汇报的试验结果已经于《美国内科协会杂志》的互联网上发表。

无曲线的早期分离

A TO Z试验是目前最大的在急性冠脉综合征病人中开展的关于加强他汀治疗效果的研究。在Z期研究中，4497名病人随机接受了早期加强治疗的方案或者保守的治疗方案。加强治疗方案包括40mg辛伐他汀使用一个月后，采用80mg维持。保守治疗则包括安慰剂治疗四个月后使用20mg辛伐他汀维持治疗至试验终止。

上述试验的目的在于观察接受推荐原则治疗的高危险性的急性冠脉综合征病人。几乎每个试验分支中的病人都接受了阿司匹林和 受体阻滞剂的治疗，四分之三的病人同时使用了血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻断剂。在随机分组之前，两个试验分支中共有大约40％的病人通过经皮冠脉介入治疗进行了血管重建。接受治疗的起始中数事件为3.5天。

A TO Z：低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的改变

组别	基线 LDL 胆固醇 (mg/dL)	4 个月 (mg/dL)	24 个月 (mg/dL)
安慰剂/辛伐他汀 20 mg	111	124	81
辛伐他汀 40 mg/辛伐他汀 80 mg	112	62	66

早期和加强他汀治疗显示有绝对值2.3％和11％的相对趋势，但在减少初始结局发生上没有统计学上的显著意义。

A TO Z：主要联合终点

终点	安慰剂/辛伐他汀 20 mg (%)	辛伐他汀 40 mg/辛伐他汀 80 mg (%)	p
主要联合终点：心血管疾病引起的死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征再度入院或中风	16.7	14.4	0.14

A TO Z试验的主要负责人，美国德克萨斯大学西南医学中心的James de Lemos博士说："总体上看当然是有改善的趋势的，仅仅是未达到统计学上要求的显著性而已。我认为如果结合PROVE-IT试验的趋势来看，这项结果的确支持这种假说。当你单独看待时，结果就不同了。但总的说来，这两个试验都支持了急性冠脉综合征后降低LDL水平是有益的。"

据Blazing说，A TO Z的研究人员最初是想在两个试验分支中对LDL降低的作用中观察到尽可能大的差距的。虽然治疗组和对照组中LDL胆固醇水平有很大差异，在试验最初的四个月中并没有对风险的减少。

英国圣乔治医学院的Jean Kaski博士在评价这项试验时说，这些结果"令人失望"，特别是在大幅度降低LDL胆固醇水平上。

Kaski说："我关心的是在头四个月间，这两种治疗中没有明显差别，要知道有一个组接受的是安慰剂治疗。"相反的，MIRACL试验显示四个月时有16％的相同结局减少，PROVE-IT试验中的事件曲线也早在30天的时候开始分离。

只有在对4个月和24个月时进行的积极对比评价采用的hoc后分析显示，曲线开始分离。在此期间，80mg辛伐他汀治疗组的基本结局比20mg组减少了25％。

A TO Z：主要联合终点条件性分析：4个月到24个月

结局	辛伐他汀 20 mg (%)	辛伐他汀 80 mg (%)	p
主要联合终点：心血管疾病引起的死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征再度入院或中风	9.3	6.8	0.02

Blazing说hoc后分析仅仅提供了对未来试验预期结果的一种可能的暗示。两项即将开展的试验--SEARCH（高低剂量辛伐他汀的比较）和TNT（高低剂量的阿伐他汀的比较）--可以在使用相同药物时更好的观察保守还是加强降脂治疗的效果。

高剂量辛伐他汀研究分支显示有更多心肌病的发生

Blazing说，AST和ALT的连续性升高（超过正常值三倍）在80mg 辛伐他汀研究分支中比安慰剂即20mg组更常见。但是，他说因为上述增高而终止参与试验的比率则比较低。

高剂量辛伐他汀组中的九名病人出现了心肌病的副作用，而20mg辛伐他汀组只有1名出现这种症状。这两组中的差异在统计学上有显著意义。其中三例病人达到了横纹肌溶解的标准，但Blazing说其中两位病人有前期暴露的因素并且/或接受了已知可造成心肌病风险增加的不适当的药物治疗。

A TO Z：安全性

不良反应	安慰剂/辛伐他汀 20 mg (%)	辛伐他汀 40 mg/辛伐他汀80 mg (%)
AST 或 ALT 超过正常范围三倍的不连贯研究	0.4	0.9
肌肉相关疾病的副作用的不连贯药物研究	1.5	1.8
心肌病 (肌酸激酶超过正常范围三倍)	0.04	0.4 (n=9; 所有80mg辛伐他汀组)
横纹肌溶解 (CK>10 000 units/L)		3 of 9 心肌病病例

Blazing说："在早期急性冠脉综合征病人中使用高强度的他汀治疗似乎出现了安全性的问题，并且似乎已经逐渐减少，但在使用高剂量他汀时仍需谨慎，因为可能有许多副作用。"

Blazing还说，所有接受高剂量他汀类药物治疗的病人都应受到严密的监控，观察可能发生的不良反应。然而，他说PROVE-IT的研究结果提示他汀类药物的使用应当在急性冠脉综合征病人入院时及早进行，并且考虑使用刚刚超过建议起始剂量的药物。他认为这项研究的结果很可能减少死亡和主要心血管事件的发生，并且在大多数病人中耐受性良好。

Kaski同意上述评价，但他将对A TO Z试验的结论修改为"轻度"支持了早期和加强急性冠脉综合征病人的降脂治疗。他说40mg和80mg辛伐他汀的治疗方案仍需进一步的试验加以证实，因为在MIRACL和PROVE-IT试验中都没有心肌病的出现，虽然这两个试验都使用了80mg的辛伐他汀。

Nissen社论：慎用80mg辛伐他汀

在A TO Z试验结果相关的社论中，Cleveland医院的Steven Nissen医生说，证实高剂量辛伐他汀在该试验中没有效果是很难的。他指出，根据其它临床试验的结果，如MIRACL和PROVE-IT，缺乏效果和不良反应数据都是不适当的，因为这两组试验都显示对急性冠脉综合征病人早期使用80mg阿伐他汀都是有良好作用的，并且显示有LDL水平的降低。 Nissen评价道："将MIRACL，PROVE-IT和A TO Z研究综合起来看，他汀对急性冠脉综合征的治疗作用不能完全根据LDL胆固醇降低水平来进行判断。" 他指出，MIRACL和PROVE-IT显示高剂量他汀治疗中有C反应蛋白34％到38％的降低，但A TO Z研究中该项指标的降低则小很多（16.7％）。他说："该项研究显示出一项有趣的假设，具体的说，他汀治疗的效果主要来自早期这类药物的抗炎作用，而脂类调节的作用则有所延迟。" 他补充说："假定特定的结果都是由于相同的因素起作用是危险的。虽然他汀的群体作用是有可能的，每一个成员都需要谨慎的临床研究来对收益和风险进行界定。" 他指出A TO Z研究中心肌病发生率比其它大多数他汀类试验都要高。他举出六个研究，共有超过10 000名病人接受了最高剂量（80mg）的阿伐他汀，但没有任何横纹肌溶解的心肌病发生。 但他认为A TO Z试验中80mg辛伐他汀使用组中心肌病发生率高"并不令人惊讶"，因为160mg的剂量可以造成肌肉毒性的高发生率。此外，2002年药物的产品说明中做出了调整，警告不适当的服用药物，因为可以通过增加横纹肌溶解的风险性引起细胞色素P4503A4的抑制作用。Nissen说这些事件"应该为80mg辛伐他汀的使用范围可能达到毒性范围而提出了警告。"他还说："使用160mg剂量的试验数据没能发表恐怕阻止了医疗和科学的群体对高剂量辛伐他汀引起的心肌毒性有更全面的了解。" 放弃使用可能吗？ 虽然Nissen退了一步讲："虽然有潜在的问题，2250位病人中的九名心肌病事件病不足以建议放弃80mg辛伐他汀的使用。"他进一步说："如果美国食品与药物监督管理局监测到或者正在进行的临床试验证实了80mg辛伐他汀治疗的方案具有无法承受的风险，这种剂量水平应当被停止使用。 但他再次强调："A TO Z研究中观察到的不理想的风险/收益比从任何一个角度讲，都不能抵消他汀在预防中密切治疗的价值，包括对急性冠脉综合征的病人。"他说，虽然80mg辛伐他汀需要谨慎使用，其它有效的药物仍然存在。他说："心肌病的增加脂出现于某一种药物的某一剂量，不能由此拓展到所有这一类药物中。"

CRP为何没有改变？

PROVE-IT试验的主要负责人，Brigham及妇产科医院的Christopher Cannon医生在评价A TO Z试验时说："这是又一个通过第二大的结局试验显示出低剂量比较好的信息。"

在针对为何两个分支试验中的曲线不能在4个月时分离时，Cannon注意到，虽然一个月时有LDL胆固醇水平的显著差异，两个分支试验中具有高敏感性的C反应蛋白水平并没有出现任何差异。他说，PROVE-IT试验中最终组间C反应蛋白的减少率为16.7％，治疗组中的差异则达到38％。

A TO Z，MIRACL和PROVE-IT试验中C反应蛋白的变化

C反应蛋白	A to Z	MIRACL	PROVE-IT
C反应蛋白变化 (%)	17	34	38

Cannon说："C反应蛋白提示了四个月时没有出现差异的原因。我们开始重视C反应蛋白并且认为它是一种检验他汀治疗有效程度的标准。我认为早期C反应蛋白升高的数据是了解他汀作用机制的一个部分。对LDL减少50％和其后的差距--C反应蛋白的延迟反应--似乎是值得监测的问题。"

Blazing补充说："关键的问题在于当我们观察结果时，我们发现安慰剂对照组和积极治疗组在降低LDL水平上有显著的差异，但缺忽视了一个月时C反应蛋白没有发生减少。这是人群不同造成的吗？是需要更多他汀或辛伐他汀治疗吗？还是其它一些我们尚不清除的但可能正在朝那个方向接近的问题？这是我们下一步行动中将要注意的方面。"

在JAMA相关的社论中，Cleveland医院的Steven Nissen医生有与上述相同的关注。

Nissen写道："该项研究显示出一项有趣的假设，具体的说，他汀治疗的效果主要来自早期这类药物的抗炎作用，而脂类调节的作用则有所延迟。"

De Lemos指出，A TO Z试验中血管重建率低于PROVE-IT，很可能缘于分析中有"噪音"干扰。PROVE-IT中的病人更稳定，而且在血管成形术后，但A TO Z中病人则接受了更强烈的治疗，可能有更多的病人在试验过程中发生血栓形成。这样的干扰在前四个月中和血栓形成相关，不能对他汀类药物产生相同的影响，因此据de Lemos说，PROVE-IT试验中和该试验产生了一些不同。