比索罗尔治疗心功能不全的研究(CIBIS III)结果显示：在慢性心衰的首选药物中，比索罗尔与指南中推荐的ACEI药物一样安全、有效。在这个研究中，受试者均为收缩期慢性心衰患者，伴有左心室射血分数降低，年龄都在65岁以上。治疗组先给予依那普利，然后在给予比索罗尔，对照组药物顺序相反。主要终点事件是死亡和全因住院的复合事件。结果显示：两组的主要终点事件相似。

在2005年欧洲心脏病学会的第一次热线会议上，主要研究者Ronnie Willenheimer教授（瑞典Lund大学）报告了这个研究结果。他说，这个研究的结果提示，ACEI制剂依那普利和β受体阻滞剂比索罗尔都可以作为慢性心衰的首选药物。

在新闻发布会上，Willenheimer对记者说："在给予比索罗尔以前先给予ACEI制剂，是因为ACEI研究是先开始的，有关β受体阻滞剂的研究在后。所以形成这个研究中的给药顺序。至今还没有人发现一个更好的用药顺序。2个有关替代终点事件的研究结果已经证实，首先给予比索罗尔好像更好一些。但是这是第一次将死亡率和住院率作为终点事件的研究。我总是喜欢将事情倒过来看。所以我想如果先使用比索罗尔，在给予依那普利是否可以。因此我们在这个研究中进行了验证。但是没有发现显著差异。"

挪威斯塔万格Bergen大学的Kenneth Dickstein教授参加了热线会议中对CIBIS III研究的讨论。他说，这个研究结果对临床具有重要意义，但是也有它的局限性，所以不要过于乐观。Dickstein指出，在最初的研究中，评估了两种药物对主要终点事件－全因死亡率或者住院率的非劣性，但是没有结果。但是，Dickstein说，尽管如此，他还是相信这两种药物的安全性和有效性相当，这个研究结果都临床具有重要的指导意义。

Dickstein说："因为这个研究结果证实了比索罗尔的作用，所以我认为，这将会改变临床的用药情况。我们现在在临床上有更好的选择。"他说，与之相关的研究还有CARMEN研究，即ACE抑制剂卡维地洛改善轻度心衰心肌重构评价研究，第一次证实了β受体阻滞剂在心衰中的作用。这些研究提供了大量的资料，说明两种药物的作用相当。所以临床医生可以根据自己的患者情况选择用药。

同时这个研究结果还刊登在2005年9月4日的循环在线杂志上。

哪种治疗方法最好？

现行的治疗指南中建议，联合使用ACE抑制剂和β受体阻滞剂是慢性心衰的标准治疗方案。同时还提示，在ACE抑制剂药效达到高峰时才使用β受体阻滞剂。

Willenheimer说，从理论上讲，先使用β受体阻滞剂比先使用ACE抑制剂效果会更好。例如，交感神经系统的活化早于肾素－血管紧张素－醛固酮系统，而β受体阻滞剂是交感神经系统和肾素－血管紧张素－醛固酮系统的抑制剂，所以β受体阻滞剂应该是慢性心衰最好的首选药物。同时他还指出，在慢性心衰的早期，猝死的发病率比较高。

CIBIS III是一个多中心、前瞻性、随机单盲、开放式的研究，筛选了1010名慢性心衰患者，评估了单一疗法的作用。一组先给予比索罗尔，然后给予依那普利，另一组先给予依那普利，然后是比索罗尔。比索罗尔的开始剂量是1.25mg，每天一次，依那普利是2.5mg，每天2次，然后每两周增加一次剂量，直到维持量10mg。在单一疗法阶段，不允许加入任何其他的ACE抑制剂或者β受体阻滞剂。第二种药物的剂量增加方法同第一种药物。然后进入联合用药阶段，一般持续6个月（最后一个患者）到24个月（第一个患者）。

如果组间差异的95％可信区间上限是<5％，危险比是1.17，那么在先用比索罗尔组和先用依那普利组在主要终点事件上没有劣性差异。根据这些研究结果，比索罗尔并不比依那普利差。意向治疗分析结果也提示，首选β受体阻滞剂和首选ACE抑制剂，治疗效果没有显著差异。

首选比索罗尔和首选依那普利的治疗

分析	危险率	95% CI
方案治疗非劣性分析	0.97	0.78-1.21
意向治疗非劣性分析	0.94	0.77-1.16

Willenheimer说："方案治疗的分析结果和意向治疗的分析结果相似，所以我认为只有一种可能性，那就是方案治疗受试者中，失访率比较高。在有关心衰的试验中，随着时间的延长，在加上定义比较严格，所以在方案治疗分析中就会丢失大量患者。如果我们从患者数量来看，在任何时间点，方案治疗分析中的人数都比意向治疗分析中的少。所以随着时间的延长，我们失去了统计学上的限制差异，可信区间增大，达到1.17，即我们所说的上限。"

在治疗1年以后，对所有随访患者的主要终点事件进行了事后分析，首选比索罗尔的患者有155名，首选依那普利的有165名。结果显示，首选β受体阻滞剂组的死亡率比较低。但是尽管没有统计学上的意义，在首选比索罗尔组的患者中，因心衰加重而住院的几率比较高。

Willenheimer认为，心衰加重可能是由于在给予ACE抑制剂以前缺乏用药经验，药物剂量增加过快导致。

Willenheimer说："在住院病人中，不使用ACE抑制剂，但是对于β受体阻滞剂的剂量我们尚缺乏临床经验。我认为这是首选β受体阻滞剂组因显示加重而住院率增加的一个原因。目前尚没有人知道，心衰患者不使用ACE抑制剂，如何增加β受体阻滞剂的剂量。"

开放性设计可能会产生偏倚

在讨论过程中，Dickstein提出了几个自己的看法，尤其是对于试验的设计方法。他说，因为在这个试验中，心衰患者在第二种药物添加之前，一种药物就使用了6个月，所以他怀疑CIBIS III研究的对比是否有足够的证据。

Dickstein说："26周的单一疗法不太令人信服，当然也不在心衰患者治疗指南方针范围内。"

Dickstein说，另一个问题是试验的开放性设计当。全因住院率是一个主观性比较高的终点事件，因为当临床医生意识到患者正在接受一个长期的单一疗法的时候就可能产生偏移。因为接受研究治疗患者比较少，导致比较之间的非劣性结果，所以根据意向治疗分析产生的终点事件非劣性结果也可能产生偏移。

Willenheimer在循环杂志上，对试验的开放性设计提出的疑义进行了解释。他说："如果我们对两种药物采取双盲法，那么在联合治疗阶段，就不可能调整两种药物的剂量。这个试验是分析β受体阻滞剂对慢性心衰患者的作用。当根据治疗反应调整药物剂量时，告诉调查者。

尽管提出了自己的疑问，但是Dickstein还是认同CIBIS III研究者报道的研究结果。根据Willenheimer 和Dickstein分析，临床医生在治疗慢性心衰患者时，可以首选β受体阻滞剂或者ACE抑制剂。

Willenheimer说："对于大多数患者来说，多数首选β受体阻滞剂。我认为，大多数同仁可能会说，如果患者出现节律异常，例如心动过速，应该选择β受体阻滞剂；如果患者是原发性特发性心肌病，尤其是年轻患者，应该首选ACE抑制剂。"

1.Willenheimer R, Veldhuisen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril as compared with the opposite sequence. Circulation 2005; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320. Available at: http://circ.ahajournals.org.