磺达肝素是一种新型的抗Xa抑制剂。OASIS-5/Michaelangelo研究结果提示，这种药物在短期内降低心血管事件的发病率和依诺肝素相似，但是出血的并发症却减少一半。OASIS-5/Michaelangelo研究是目前最大的有关急性冠脉综合征的研究。

Dr Salim Yusuf
在今天的2005年欧洲心脏病学会上，哈密而顿McMaster大学的Salim Yusuf教授说，30天内出血并发症的减少，从而可以明显降低死亡率。这些结果提示，磺达肝素是急性冠脉综合征患者首选的一种新型抗凝药物。

他说："我们都知道出血可以增加死亡率，而我们这个试验中却发现出血并发症明显减少。各亚组的结果都一样，但是依诺肝素的各亚组却没有相应结果。"不管医院是否有介入治疗室，也不管患者在随机前或后的任何时间是否使用未分组肝素，磺达肝素的作用都是一样的。他说："与SYNERGY研究相反，不管医院的条件如何，或者是否接受抗凝治疗，磺达肝素都可以降低出血并发症的发生。"

他说："磺达肝素的价格只有依诺肝素的70％，因此这种新药只会给临床带来纯效益，而不会增加财政负担。" Yusuf推算，如果用磺达肝素代替依诺肝素治疗1000名急性冠脉综合征患者，就会预防10起死亡、4起卒中、25起达出血事件的发生。

哈密而顿McMaster大学的Shamir Mehta教授也是主要研究者，他说："不管是对于保守的药物治疗方法，还是侵入性的介入治疗方法，磺达肝素只会给临床带来纯效益。因此任何人，包括非介入专家、介入专家，以及医院行政管理人员都会满意。我个人认为这个药比依诺肝素好。当临床医生看过磺达肝素降低出血和死亡并发症的结果以后，在处方依诺肝素前请三思。"

在欧洲心脏病学会热线讨论过程中，Duke大学的Robert Califf教授说，磺达肝素是一种很好的药物，作为抗凝药物具有自己的独特作用。尽管以前的抗凝药物由于疗效问题或者随着剂量的增加出血并发症也增加等问题而不在使用，但是磺达肝素的剂量却和出血有关系，而不影响疗效，所以最小的剂量就会产生最大的作用。"这是我们曾经梦想的最好境界。"

磺达肝素的介绍

磺达肝素是一种新型的抗血栓药物，选择性的Xa抑制剂。

磺达肝素是由GlaxoSmithKline公司生产的，主要作为一种抗血栓药物。目前许多国家已经批准这种药物可以用于预防某些患者的静脉血栓形成，以及治疗深静脉血栓和肺栓塞。

使用方法是：皮下注射，每天一次（与OASIS-5试验中的使用方法一样）。

Xa因子促经血栓的形成（就像Iia因子一样）。低分子量肝素，例如依诺肝素，是Xa 和Iia因子抑制剂的复合物。

Mehta说，与抑制Iia因子相比，抑制Xa因子可以更好的抑制血栓的形成。因为一个分子的Xa可以产生50个分子的Iia，所以在相同的作用下，抑制Xa的药物剂量要比抑制Iia的剂量小。另外，磺达肝素还可以在循环中再循环，充分发挥它的作用，所以使用剂量就会更加减少。

试验设计

OASIS-5是最大的一个有关急性冠脉综合征的试验，筛选了20078名急性冠脉综合征患者，发病均在24小时以内。从发病第2天到第8天，随机给予磺达肝素(2.5 mg sc 每日一次)或者依诺肝素(1 mg/kg ，每日两次)。主要有效终点事件是第9天出现死亡、心肌梗死以及顽固性局部心肌缺血的复合事件。主要安全事件是第9天出现大出血的几率。Yusuf 报道说，主要有效终点事件的曲线是"重叠"的。磺达肝素的主要有效终点事件的或然率是1.01(95% CI 0.90-1.13)，很显然复合"非劣性"标准。

第9天时的有效终点事件

终点事件	依诺肝素组, n=10 021 (%)	磺达肝素组, n=10 057 (%)
死亡/心肌梗死/顽固性的局部缺血*	5.8	5.9
死亡/心肌梗死	4.1	4.1
死亡	1.9	1.8
心肌梗死	2.7	2.7
顽固性的局部缺血	1.9	2.05

*主要终点事件

但是，在第9天时，两组的大出血发病率却显示显著差异，磺达肝素组降低47％。Yusuf说，如果可以无限制的延伸的话，"极端的p值会延长到幻灯片之外。"

第9天时的出血事件

终点事件	依诺肝素组, n=10 021 (%)	磺达肝素组, n=10 057 (%)	或然率 (95% CI)	p
总出血事件	7.0	3.2	0.44 (0.39-0.51)	<<0.0001
大出血	4.0	2.1	0.53 (0.45-0.62)	<<0.0001
心肌梗死溶栓后的大出血	1.3	0.7	0.54 (0.41-0.73)	<<0.0001
小出血	3.1	1.1	0.35 (0.28-0.43)	<<0.0001

第9天时大出血的类型（患者人数）

大出血的类型	依诺肝素组	磺达肝素组	p
总的大出血	404 (4%)	215 (2.1%)	<<0.0001
颅内出血	5	6
需要外科手术的出血	74	41	0.0001
腹膜后的出血	37	9	0.0001
血红蛋白降低3g/dL或者以下	312	150	0.0001
需要输 2 单位以上的血	275	162	0.0001

研究者还报道说，临床纯效益是9天时有效性和出血的复合结果，很显然，磺达肝素的效果比较好(或然率 0.82 [95% CI 0.74-0.90]; p<<0.00001).

出血事件的降低导致死亡率的降低

Yusuf说，从最初的几天开始，两组中出血事件的发生率就出现差异，而且一致持续下去，随着时间的延长，有效曲线逐渐分离，显示30天时的磺达肝素效果比较好，到第6个月时更明显。到第6个月时，磺达肝素组的终点事件，例如死亡、死亡/心肌梗死、卒中、以及死亡/心肌梗死/卒中复合事件的发病率明显降低。

30天时的有效终点事件

终点事件	依诺肝素组, %	磺达肝素组, %	p
死亡/心肌梗死/顽固性局部缺血	8.8	8.1	NS
死亡/心肌梗死	6.9	6.2	0.077
死亡	3.5	2.9	0.022
心肌梗死	4.2	3.9	NS
顽固性局部缺血	2.3	2.2	NS

6个月时的有效终点事件

终点事件	依诺肝素组 (%)	磺达肝素组 (%)	p
死亡/心肌梗死/顽固性局部缺血	13.1	12.1	0.055
死亡/心肌梗死	11.2	10.3	0.036
死亡	6.3	5.6	0.037
心肌梗死	6.3	6.0	0.33
卒中	1.6	1.3	0.029
死亡/心肌梗死/卒中*	12.3	11.1	0.005

Yusuf说，这些数据说明，在30天内，磺达肝素组死亡率的降低与出血发病率的降低直接相关。30天时依诺肝素组的死亡人数增加57个，其中39名患者（68％）是与出血有关。

导管血栓与PCI 有关吗？

尽管使用Xa抑制剂以后，其他的PCI合并症，例如假性动脉瘤和大的血肿的发病率减少，但是进行PCI治疗的患者使用磺达肝素以后，导管血栓的发病率却增加。

Yusuf说，导管血栓增加的原因可能是，在依诺肝素组的患者中，进行PCI 治疗时，多数患者使用的是未分组肝素(UFH)，而磺达肝素组的患者却使用的比较少，这个问题是"不可避免的"。

30时PCI的合并症

终点事件	依诺肝素组, n=3089 (%)	磺达肝素组, n=3118 (%)	p
PCI过程中，任何剂量的未分组肝素	53.8	18.8
任何冠状动脉合并症	8.6	9.6	0.18
突然闭塞	1.1	1.5	0.20
血管合并症	8.1	3.3	<<0.0001
假性动脉瘤	1.6	1.0	0.039
大血血肿	4.4	1.6	<<0.0001
导管血栓	0.5	1.3*	0.001

* 再PCI治疗前，常规给予未分组肝素，再330名使用磺达肝素的患者中，只出现了1例导管血栓。

Yusuf说，在磺达肝素组患者进行PCI过程中，没有调整未分组肝素剂量之前，死亡/心肌梗死的发病率有所增加，但是当增加剂量以后，发病率就降下来了，当综合考虑结果时发现，不管什么时间进行PCI治疗，依诺肝素组和磺达肝素组患者的死亡/心肌梗死发病率没有显著差异。

所有进行PCI治疗的患者患者到30天时的主要终点事件

事件	依诺肝素组, n=3089 (%)	磺达肝素组 n=3118 (%)	p
死亡	1.2	1.2	0.87
心肌梗死	5.0	5.2	0.66
死亡/心肌梗死	5.8	6.2	0.51
大出血	5.1	2.3	<0.0001
死亡/心肌梗死/大出血	10.1	8.1	<0.001

到30天时，在发病24小时之内接受PCI治疗的患者的主要终点事件

事件	依诺肝素组, n=867 (%)	磺达肝素组, n=865 (%)	p
死亡	2.2	2.1	0.88
死亡/心肌梗死/顽固性局部缺血	8.1	7.1	0.43
大出血	4.7	2.9	0.048
死亡/大出血/大出血	11.6	9.5	0.14

依诺肝素的剂量是否很大？

在讨论过程中，Califf提出，尽管在OASIS试验中，依诺肝素的使用剂量药物标签中"肌酐清除率降低的患者应减量"的推荐剂量一样，但是这只是药商的措辞而已，所以在这个试验中，依诺肝素的剂量可能比较大，因此出血的发病率增加。

明年的OASIS-6研究结果

Califf还说，目前，导管血栓仍然是介入专家的一大难题。 OASIS-6研究以ST段抬高的心肌梗死患者为受试者，分析了磺达肝素的作用，其中包括进行急诊PCI治疗的亚群分析。所以到明年这个研究降对上述问题提高更多的证据。