第67届美国糖尿病大会（ADA）7月22-26日在美丽中西部城市芝加哥召开，这次会议是在2006年12月20日第61届联合国大会通过“世界糖尿病日”的第61/225号决议的背景下首次召开的ADA科学年会。迄今为止，联合国大会为单一疾病而通过的决议仅有艾滋病和糖尿病两项，由此可见糖尿病全球流行及其后果的严重性已引起众多国家的关注。本次大会吸引世界各地约1.5万人参加，盛况空前，有不少热点问题讨论和高水平的演讲，笔者选取了几个热点问题以飨读者。

    1、ADA Banting奖（给胰岛素治疗的阴影投入亮光——深入到血脑屏障）
  
    2007年6月25日，第67届ADA最高奖授予了耶鲁的sherwin教授，以表彰他对胰岛素引起低血糖及体内对抗机制缺陷研究的贡献。Sherwin是发表了世界上第一篇有关正常血糖高胰岛素钳夹技术的文章，也是世界著名DCCT研究的参与者，同时也是胰岛素泵设计及强化治疗的参与者。他认为虽然使用了胰岛素泵等先进技术，但糖尿病血糖达标的最大拦路虎还是低血糖。Sherwin教授近年一直致力于低血糖特别是中枢对低血糖的调控方面研究，发现严重低血糖的发生主要原因在于中枢对低血糖的拮抗调节系统没有被激活，因此寻找这种中枢不能有效启动拮抗调节的机制就十分重要。现有研究发现下丘脑的腹侧正中核（VMH）可能是中枢对葡萄糖的感应器，VMH中有两种葡萄糖感应神经元。促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）在VMH中有2个受体与糖调节有关，CRF-受体1可激活拮抗调节，受体2则抑制拮抗调节。正常情况下葡萄糖浓度升高抑制感应神经元活性，反之抑制其活性。下丘脑对低血糖可能存在记忆功能，糖尿病时中枢可能也存在胰岛素抵抗，这些都是可能参与糖尿病时中枢对低血糖应激反应不全或障碍的重要原因。另外，低血糖的发生与AMPK活性下降有关，AMPK活性下降，葡萄糖应激的激素分泌降低，使用AMPK激动剂-AICAR后，低血糖明显改善。当然对低血糖调控还有一个重要中心部位及胰岛，两者形成网络，称“dual control”（双相调节），才能更有效的完成低血糖时的调控。从DCCT研究中他还指出大脑对低血糖易感性并不是我们想象那么大，长期慢性低血糖并没有严重影响我们的认知功能，但是急性低血糖对认知是有明显影响的，非常危险，应避免。

    2、Outstanding奖（肥胖和糖尿病的炎症基础）

    第67届ADA授予Hotamisligil博士杰出的科学成就奖。其演讲题目是“肥胖和糖尿病的炎症基础”。肥胖常伴有胰岛素抵抗、代谢异常和炎症反应，而脂肪组织与炎症发生有关。白色脂肪组织含有成熟脂肪细胞和基质血管细胞，均有TNFα表达，表达增强可导致外周组织胰岛素抵抗。将TNFα基因敲除后，可缓解小鼠胰岛素抵抗。胰岛素作用于脂肪细胞胰岛素受体，通过下游PI3K和Ras复合物发挥共生理和病理作用。TNFα可使胰岛素受体底物（IRS-1）丝氨酸磷酸化增强，酪氨酸磷酸化降低，起到抑制胰岛素生物学作用。另外研究发现JNK是代谢病炎症反应发生中起积极作用的这一重要激酶，将JNK基因敲除后则可使TNFα诱导的炎症反应缓解，胰岛素抵抗改善，脂肪肝发生减少。JNK在一些代谢病如肥胖病、糖尿病、动脉粥样硬化，非酒精性脂肪肝炎发生中起重要作用。他还指出内质网是重要的细胞器，是蛋白质翻译合成的场所。内质网处于应激状态，蛋白质折叠发生障碍，导致炎症。内质网应激（ERS）可通过JNK通路活化导致β细胞凋亡，分泌功能受损。伴侣蛋白能修复内质网或抑制JNK通路，恢复内质网正常折叠作用，能改善胰岛素细胞生存活力和胰岛素分泌。另外还指出STAMP2是与内脏脂肪组织相关，调控炎症反应的关键性蛋白，脂肪组织缺乏STAMP2可导致过度的炎症反应。内脏脂肪STAMP2基因敲除的小鼠可表现出过度的炎症反应，胰岛素抵抗，糖尿量受损和脂代谢的紊乱，推测STAMP2和JNK参与了炎症反应和代谢性疾病的发生。

    3、文迪雅与心血管疾病：

    文迪雅与心血管疾病是本次大会最为激烈的争论。2006年DREAM和ADOPT两次大型研究相继公布，DREAM证明文迪雅可显著延缓中间高血糖状态向糖尿病进展，并可使之恢复至正常血糖状态；ADOPT则显示，与格列苯脲和二甲双胍相比，文迪雅长期稳定控制血糖的能力最强。在ADA会前一个月，美国Nissen教授在新英格兰医学杂志上发表的一篇荟萃分析的论文，提出了罗格列酮可能的心血管安全性问题，该文发表后依然在部分医师和患者中引起轩然大波。本次大会特地邀请Nissen及与其持反对意见的、正在参与RECORD试验设计者英国Home教授到会讨论。Nissen认为所有结果均发现文迪雅可使心血管危险性增加，这些数据不应该被隐瞒，应公布原始数据。他认为现在正在进行的RECORD研究检验效能太低，不太可能回答文迪雅所致心血管问题。Home认为Nissen只是提了一个新的假说，是一个荟萃分析，有6篇未出现心血管事件的研究并未纳入研究，需要做转归研究，并认为RECORD是目前唯一有效的检验文迪雅心血管风险的研究。专家意见认为：目前文迪雅治疗有效的患者无需停药，如果HbA1c未达标或有其他心血管危险因素的应停用，并认为至少在FDA召开听证会之前，不鼓励文迪雅用药。通过讨论，使我们临床医生在应用罗格列酮治疗那些原有心血管疾病的患者更趋于小心，更加谨慎。

    4、糖尿病的监测和治疗药物：

    一项关于HbA1c和平均血糖水平之间关系的国际研究的初步成果，250个受试者结果揭示了连续三个月测定的HbA1c值与平均血糖之间有密切的联系，1型和2型糖尿病、男女患者之间无显著差异。如果最终研究验证了初期的发现，那么医生将会以新的平均血糖单位报告HbA1c实验值以便患者更好的了解HbA1c实验的意义。药物研究主要集中在GLP-1、DPPⅣ抑制剂、普兰林肽及其他制剂。GLP-1类似物及DPPⅣ抑制剂两者均为目前的热点新药，长效的GLP-1受到关注，主要是PGC包被的GLP-1（Exenatide艾塞那肽），每周三次，可使ZDF大鼠HbA1c降低。在太平洋岛国人群研究发现，艾塞那肽降血糖效应没有人种差别。DPPⅣ抑制剂-Vildagliptin（50mg/日）与磺脲类药物同时使用时可进一步降低HbA1c 0.7，但剂量增加并没有进一步降糖效果。Vildagliptin使用52周，HbA1c<6.5占45.1％，提示可用于中度高血糖。JANUVIA（sitagliptin）是选择性、日服一次的DPP-4抑制剂，可通过促进体内称为肠促胰岛素系统，从而影响胰腺中β细胞和α细胞以达到调节血糖的作用。在初始治疗中联合应用JANUVIA及二甲双胍可显著提升T2DM患者血糖控制水平且该治疗被患者良好耐受，进一步研究表明JANUVIA联合磺脲或格列美脲（二联治疗）或联合磺脲及二甲双胍（三联治疗）可显著提高T2DM患者的血糖控制水平。另外针对丝氨酸蛋白酶的DPPⅣ抑制剂（LY2463665）仅在动物试验阶段，以显示良好降糖效果。普兰林肽是胰淀素的类似物，211例糖尿病患者在胰岛素和增敏剂基础上加用普兰林肽后发现，可以明显改善餐后血糖，且能控制体重，提示普兰林肽可作为胰岛素的附属治疗药物。另外PPAR Pan Agonist激动剂对ob/ob鼠使用11－14天，可降低体重19-31，脂肪减少54，摄食减少50。新的SGLT抑制剂（SGL50835088）为钠依赖葡萄糖转运体，能抑制肠道葡萄糖吸收，促进尿葡萄糖吸收。甲状腺受体拮抗剂（MBO7811）可能作为新的降糖药物。

    5、糖尿病周围神经病变及微血管病变治疗：

    糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一。症状包括：肢体麻木、蚁走感、疼痛特别是脚趾及足部，这一病变将随着神经损坏的进展而逐渐导致感觉与运动神经功能丧失。研究发现抗氧化剂-α硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变4年后，疼痛和自觉症状明显好转，但动作单位并没有明显的改善。澳大利亚一项为期8年的流行病学研究显示，两类降脂药物-他汀和贝特类，可显著降低患者发生神经损伤的危险，即糖尿病周围感觉神经病变的危险，这两类药物可能是独立发挥作用的。最令人兴奋的是使用血管内皮生长因子（VEGF）锌指蛋白活化剂（SB-509）可以改善糖尿病神经病变患者的神经系统检查情况，加快神经传导速度，不仅具有神经保护作用，可能还具有神经再生功能，可能会为遭受糖尿病神经病变折磨患者的生活带来意义深远的影响。在一些循证医学的评价中，对于经过标准治疗后未能愈合的糖尿病足溃疡阍者，推荐将高压氧治疗作为这些患者的辅助治疗。在遵循合适指南的基础上，高压氧能够有效地治疗糖尿病足溃疡。糖尿病视网膜病变和黄斑水肿发生中PKC起了决定作用，PKC抑制剂（2568）可能有一定的治疗作用。另外球后注射VEGF抑制剂可以改善糖尿病视网膜病变。尿激酶及受体可作为糖尿病视网膜病变治疗的新靶点。

    6、其他

    1）胰岛素细胞和干细胞移植：UCP2与胰岛细胞分泌功能密切相关，UCP2活性受FFA诱导，UCP2活性增高，ATP生成下降，胰岛细胞分泌功能受到抑制。UCP2基因敲出的小鼠，胰岛素分泌增加。令人兴奋的是胰岛α细胞表达，且UCP2基因敲出的α细胞，胰高糖素分泌降低。随着胰岛移植的进展，一个供体即可满足一个受体的胰岛数量，且异种胰岛移植如将猪胰岛供体植入猴已取得成功，干细胞衍生的胰岛移植也有重大突破。活体供体（living donor）胰岛移植也有成功案例。

    2）2型糖尿病遗传学研究：主要是寻找与T2DM风险有关的基因，新近发现至少有IGF2BP2、CDKN2A/B、FTO、CDKALI、HHEX、SLC30A8及Chr11等7种新基因是2型糖尿病的遗传危险因素。美国人类基因组研究所所长Francis Collins在本届会议中作了“检出普通疾病的遗传敏感因子”的演讲，因为2型糖尿病的发生既有遗传因子，又有环境因子，两者在每一个患者中的实际比例都不相同。在2007年，他所领导的研究组，已鉴别出PPARG、KCNJ11及TCF712等几个敏感基因，尤其是TCF712与糖尿病发生有较密切的关系。

    3）1型糖尿病的特异性免疫治疗：Bruce R.Blazer报道脐带血中CD425T-细胞很容易被提纯，并提示这些细胞可能会在1型糖尿病患者中进行保护β细胞的试验。Ake Lernmark发现胰岛β细胞的自身免疫性破坏是引发1型糖尿病的最主要原因，在成人患者皮下注射alum-formulated（重组人类GAD65），发现小剂量GAD65-alum对残存胰岛素分泌有显著保护作用，且未发现严重副作用。

    4）新胰岛素作用调节因子：全世界的研究者都在寻找新的胰岛素作用调节因子，它可能有助于解释胰岛素缺乏的发病机理，并最终可能成为治疗的靶点。脑GLP-1增加胰岛素分泌和肌肉胰岛素抵抗，从而更有利于肝糖贮存。在脂肪组织中激活了Wht信号转导并培育出了抵抗饮食诱导和基因性肥胖的基因性瘦小鼠，这些小鼠的葡萄糖代谢改善，不会患糖尿病。Gsα是广泛表达的蛋白，它同多种激素和其他神经递质的受体相耦联，它们在能量和葡萄糖代谢过程中发挥重要作用，这种蛋白在胰岛素作用和能量平衡中起潜在的主要作用。