目前许多国际性研究报导低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是冠状动脉粥样硬化性心脏病的预测因子^[1]。流行病学和临床方面的研究均支持HDL-C的直接抗粥样硬化作用，升高HDL-C的益处不仅是由于它继发于其他危险因素的改变，低HDL-C已被确定为心血管疾病的独立危险因素，成为预防和治疗冠心病的靶目标^[2]。
 
    一．HDL-C抗动脉粥样硬化作用机理
    许多试验就HDL-C抑制动脉粥样硬化的作用机理进行了深入研究，结果发现无论在动脉内皮还是外周组织，HDL-C均发挥抗粥样硬化的作用，这些作用主要源于HDL-C的胆固醇逆转运的作用^[3-4]。体内的HDL-C来源于肝脏和小肠的合成，部分来源于极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）的脂溶分解。HDL-C可以在HDL-C受体的介导下将动脉内皮细胞，包括粥样斑块中的胆固醇转移至肝脏。apoA-I是HDL-C的主要载脂蛋白，可以促进胆固醇颗粒贮存到巨噬细胞，试验显示将包含apoA-I和磷脂的类似HDL颗粒输至有动脉粥样损伤的Apo-E1鼠体内，可见粥样斑块的消退^[5]。

    除此之外，HDL-C还通过其他机制抗动脉粥样硬化，包括预防和纠正内皮功能失调、抗炎和抗氧化作用[6]。内皮功能失调出现在动脉粥样硬化的早期阶段，它的特征是一氧化氮（NO）生成减少，白细胞粘附性增加，进行性凋亡的内皮细胞表面可形成血栓，它富含细胞因子和超氧化物，加速动脉壁的炎症过程。动物实验的最新证据显示HDL-C通过激活蛋白激酶AKP，促进NO依赖的动脉舒张，AKP不仅介导动脉舒张，同时也在抑制细胞凋亡、血管生成、调节炎性反应和糖代谢中发挥作用。

    二．HDL-C水平与心血管病
    尽管许多大型他汀类药物试验显示降低LDL-C可使非致死性心肌梗死或冠心病发生率减少30%，但仍有70%的患者有发生冠心病事件的风险。4S、CARE和LIPID试验均显示在使用他汀类药物治疗的患者中，低HDL-C基线水平仍与以后心血管事件发生风险具有强相关性^[7-9]。因此，LDL-C并不是唯一的改变心血管事件风险的血脂调节者，尽管LDL-C通过他汀类药物已得到有效降低，但低水平的HDL-C仍在粥样斑块的形成中发挥重要作用。第一个显示升高HDL-C可降低心血管事件的临床试验是VA-HIT研究，该研究入选了2531例年龄<74岁，HDL-C<40mg/dL，LDL-C<140mg/dL，TG<300mg/dL的冠心病患者，使用吉非罗齐治疗后，患者LDL-C无明显变化，HDL-C升高6%，TG降低33%，一级临床终点（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）发生率下降22%^[10]。血脂冠脉造影试验(LOCAT)入选低HDL-C的患者，结果显示吉非罗齐治疗可通过升高HDL-C减缓粥样斑块的进展，且与服用他汀降低LDL-C所达到的程度一致^[11]。因此针对HDL-C、TG的血脂异常的治疗与降低LDL-C对于降低心血管风险来说同样重要。

    许多大型前瞻性临床试验都确定了HDL-C与心血管发生风险之间的关系，HDL-C每增加1mg/dL(0.026mmol/L)心脏事件发生风险在男性中降低2%，女性降低3%。无论LDL-C及TG水平如何，无论患者是否患有糖尿病，无论男性还是女性，低水平的HDL-C均预示冠心病的发生风险增加。流行病学方面的广泛证据已将HDL-C确立为冠心病的独立危险因子。在Framingham心脏病研究中，HDL-C与冠心病的发生成曲线关系，发生冠心病的患者中有57%的男性HDL-C<40mg/dL，在女性患者中这一关系更为明显。CARE试验中，患心肌梗死的女性患者HDL-C低于40mg/dL占40%^[12]。

    另一项大型流行病学调查PROCAM研究共入选了19,698例年龄在16-65岁的患者，其中三分之二为男性，亚组分析包括4 951例35-65岁的男性，在10年随访期间共发生325个心血管事件，低HDL-C被明确为主要的危险因子，心肌梗死患者的HDL-C明显低于非心肌梗死患者。非冠心病患者平均HDL-C 45.2±11.8mg/dL，而冠心病患者平均HDL-C为39.5±10.6mg/dL（P<0.001），在冠心病组，45.2%的患者HDL-C<35mg/dL，而在非冠心病组仅有16.1%患者低于这一水平，HDL-C水平低于35mg/dL人群发生冠心病的风险是较高HDL-C人群4倍。根据HDL-C及LDL-C评估冠心病风险时发现，冠心病的发生率随着HDL-C的降低和LDL-C的升高而增加，低HDL-C和高LDL-C都是冠心病的独立危险因素，即使经过其他危险因素校正后，低HDL-C仍与冠心病风险增加有关^[13]。

    HDL-C升高对于老年患者、糖尿病患者和肥胖患者更为重要。在赫尔辛基心脏病研究和VA-HIT研究中，那些超重和胰岛素抵抗的患者从贝特类药物治疗中获益更大^[14]。一项入选了1 300例心肌梗死存活患者的试验显示高LDL-C对于年龄在30-39岁的患者是主要的危险因子，而对于年龄>60岁的患者来说，低HDL-C更为重要。在PROSPER研究中，5,804例老年患者（年龄70-82岁）被随机分至普伐他汀组和安慰剂组，平均随访3.2年，结果显示具有最低HDL-C基线水平的患者血管事件发生风险最高，这些高危患者从普伐他汀的治疗中获益最大，而在这项研究中，基线LDL-C水平并不是老年患者血管事件的预测因子^[15]。

    HDL-C还可以调节患者对他汀类药物的治疗反应，在AFCAPS/TexCAPS研究中，HDL-C低的患者（<34mg/dL）有较高心血管事件风险，较HDL-C>39mg/dL的患者从洛伐他汀的治疗中获益程度更大，在4S研究中也可看到类似结果^[16]。

    三．如何升高HDL-C
    1．生活方式的改善
    流行病学及临床研究的证据均显示出了生活方式改变的重要性，其中包括增加体力活动、减轻体重、戒烟。规律的体力活动，有氧运动例如跑步、力量训练均可升高HDL-C。吸烟可抑制HDL-C水平，而戒烟是预防冠心病的一项重要生活方式的改变。超重患者减轻体重也可升高HDL-C。虽然低脂高碳水化合物饮食可以降低LDL-C，但同时也降低HDL-C并升高了TG，特别是对于糖尿病和代谢综合征患者，因此专家建议食用富含不饱和脂肪的食品。另外，高纤维素食品升高TG但没有降低HDL-C的作用。每日适量饮酒也可升高HDL-C水平^[17]。

    2．药物治疗
    (1)他汀类
    他汀类药物可以促使apoA-I释放入血，这与延缓动脉粥样硬化相关，但目前的临床试验还不能确定他汀类药物使HDL-C升高的程度有多大临床意义。在LIPID试验中，降低冠心病事件主要由普伐他汀降低LDL-C解释，虽然HDL-C和apoA-I有所增加，但与安慰剂组比较无统计学意义。CARE和WOSCOPS研究中HDL-C的升高与血管事件发生无关。AFCAPS/TEXCAPS试验中，apoA-I而不是HDL-C与血管事件相关^[18]。

    (2)贝特类
    贝特类药物可中等程度地升高HDL-C水平。其升高HDL-C的作用与其降低甘油三酯有关，并且贝特类还具有增加血浆脂蛋白脂酶活性及刺激apoA-I合成作用，使HDL-C水平升高^[19]。

    赫尔辛基心脏病研究中，使用吉非罗齐治疗使HDL-C升高9%，TG和LDL-C分别降低了35%和8%，由此导致心血管事件发生率下降了34%，最大受益者是HDL-C<42mg/dL或TG>200mg/dL的患者，此研究明确了升高HDL-C对于预防冠心病事件的重要意义。VT-HIT研究显示吉非罗齐增加含有apoA-II的颗粒较小的HDL3胆固醇水平，可明显减少冠心病事件，而该药并不能增加HDL2胆固醇和apoA-I水平。

    (3)烟酸
    烟酸已在临床应用了40年，是目前作用最强的升高HDL-C的药物，可将HDL-C升高约30%。烟酸升高HDL-C的机制包括延缓HDL的分解和减少VLDL的合成，体内VLDL合成的减少可使HDL颗粒中的胆固醇脂转移至VLDL颗粒上减少。

    Coronary Drug Project 是一项评价5种调脂药的前瞻对照试验，入选了有心肌梗死病史的8341例患者，6年后，烟酸治疗将总胆固醇降低了10%，TG降低了26%，使非致死性心肌梗死发生率下降了26%，脑血管事件发生率降低了24%，此试验结束后9年的随访发现烟酸治疗组患者死亡率有明显下降^[20]。

    烟酸与他汀类药物合用可进一步降低心血管事件。HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）试验显示，小剂量辛伐他汀（10-20mg/d）与大剂量烟酸（2-4mg/d）合用可明显稳定动脉粥样硬化斑块并使心血管事件的绝对危险减少13%^[21]。最近发表的ARBITER2试验进一步证实他汀类药物与烟酸合用可使较低HDL-C水平的冠心病患者受益。试验入选了167名确诊冠心病合并HDL-C<45mg/dL，LDL-C<130mg/dL的患者，一级终点是一年后颈动脉中层内膜厚度（CIMT），两组患者平均LDL-C<100mg/dL，我们观察到尽管LDL-C<100mg/dL，但单独应用他汀类药物的患者一年后CIMT仍出现明显进展，其进展程度明显高于烟酸与他汀类药物合用组，而这一结果在2型糖尿病和代谢综合征的亚组患者中更为明显^[22]。该试验说明已应用他汀类药物治疗的LDL-C基本达标的冠心病患者加用烟酸治疗可进一步从调脂治疗中受益，这主要得益于烟酸升高HDL-C的作用。此研究在以他汀类药物降低LDL-C为高脂血症治疗基石的时代尤为重要。

    四．HDL-C的适宜水平
    HDL-C水平在一定范围内与冠心病事件呈持续的负相关，但当HDL-C高于1mmol/L（40mg/dL）时，HDL-C与冠心病相关风险曲线变平。HDL-C基线水平越低，患者越可从升高HDL-C的治疗中受益。2001年公布的美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（ATPIII）中，认定HDL-C<1.0mmol/l为异常低下，并将其作为分析个体冠心病危险时应予考虑的一项重要危险因素^[23]。因此，使患者HDL-C达到1mmol/L成为常规治疗目标，且这一目标值在男性和女性间无区别。
 
    五．总结
    包括PROCAM 和Framingham研究在内的许多前瞻性流行病学研究都已证实HDL-C水平与冠心病发生率呈负相关，HDL-C是心血管疾病的独立危险因素。HDL-C在动脉内皮和外周组织中都发挥着广泛的抗动脉粥样硬化的作用，HDL-C的胆固醇逆转运的作用是其抗动脉粥样硬化的重要机制。大量临床研究显示升高HDL-C水平的调脂治疗可明显降低冠心病发生风险。降低LDL-C水平并不是唯一减少冠心病风险的调脂措施，升高HDL-C和降低TG水平同样可预防冠心病。因此，我们不仅要关注以他汀类药物为主要治疗的针对LDL-C的降脂治疗，同时也应意识到升高HDL-C的重要性，特别是对于2型糖尿病及代谢综合征的高危患者。临床医生要高度重视HDL-C在心血管疾病中的地位，采用针对LDL-C、HDL-C和TG的综合调脂治疗，使广大心血管病患者得到更大程度的受益。
 
参考文献
1. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. HDL cholesterol and cardiovascular disease: fore prospective Ammerican studies. Circulation, 1989; 79:8-15.
2. Sacks FM. The role of HDL-C in the prevention and treatment of coronary heart disease: expert group recommendation. AM J Cardiol, 2002,90:139-143.
3. Lacko AG, Barter P, Ehnholm C, van Tol A. International symposium on basic aspects of HDL metabolism and disease prevention. J Lipid Res, 2000;41:1695-1699.
4. Von Eckarstein A, Assmann G. High density lipoprotein and arteriosclerosis Role of cholestrrol efflux and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001; 21:13-27.
5. Assmann G, Nofer J-R. Atheroprotective effects of high-density lipoproteins. Ann Rev Med, 2003; 54:321-41.
6. Li X-P, Zhao S-P, Zhang X-Y et al. Protective effect of high density lipoprotein on endothelium-dependent vasodilation. Int J Cardiol, 2000; 73:231-6.
7. Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, et al. Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation, 2001; 104:3046-51.
8. Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J, et al, for the The Prospective Provastatin Pooling Project Investigators Group. The effect of provastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors. Circulation, 2000; 102:1893-1900.
9. Sime RJ, Marschner IC, Hunt D, et al. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-term Intervention with Provastatin in Ischemic Disease(LIPID) Trial. Circulation, 2002; 105:1162-1169.
10. Rubins HB, Rubins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low HDL-cholesterol. N Engl J Med, 1999; 341:410-418.
11. Frick MH, Syvanne M, Nieminen MS,et al. Prevention of the angiographic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low levels of HDL cholesterol. Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Circulation, 1997; 96:2113-4.
12. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High density lipoprotein as a prostective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med, 1997; 62:707-14.
13. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A, Huang Y. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk: the PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis, 1996; 124(suppl):S11-20.
14. Manninen V, Elo O, Frick H, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in Helsinki Heart Study. JAMA, 1998; 260:641-651.
15. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet, 2002; 360:1623-30.
16. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and wimen with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998; 279:1615-22.
17. Garg A. High monounsaturated fat diets for patients with diabetes mellitus:meta-analysis. Am J Clin Nutr, 1998; 67(suppl 3):577S-582S.
18. Gotto AM, Whitney E, Stein EA et al. Relationship between baseline and on treatment parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. Circulation, 2000; 101:477-484.
19. Fruchart JC, Staels B, Duriez P. The role of fibric acids in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep, 2001; 3:83-92.
20. Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart diease. JAMA, 1975; 231:360-381.
21. Brown BG, Zhao X-Q, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med, 2001; 345:1583-1592.
22. Allen J, Lance E, Hyun J, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Extended-Release Niacin on Atherosclerosis Progression in Secondary Prevention Patients Treated With Statins. Circulation, 2004; 110:3512-3517.
23. Grundy SM; National Cholesterol Education Program (NCEP)-The National Cholesterol Guidelines in 2001, Adult Treatment Panel (ATP) III. Approach to lipoprotein management in 2001 National Cholesterol Guidelines. Am J Cardiol, 2002; 90(8A):11i-21i.