【关键词】急性冠状动脉综合征；基质金属蛋白酶-2；心绞痛，稳定型； 粥样硬化块
急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）包括不稳定（unstableangina,UA）、非ST段抬高或ST段抬高的急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)和心源性猝死（sudden cardiogenic death,SCD），其发生机制是由于易损的冠状动脉(冠脉)粥样硬化斑块出现裂缝、溃疡或破裂并触发血栓形成所致〔1〕。目前，有效可行的识别易损斑块的方法不多，寻找与易损粥样硬化斑块相关的化学标志物更有临床应用价值。本研究中采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定ACS、稳定型心绞痛(stable angina,SA)患者和健康体检者血清基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)水平变化，探讨其在ACS发病中的作用及其意义。
1 对象和方法
1.1 研究对象：2003年5—7月就诊于本院心内科，排除感染、全身免疫性疾病，恶性肿瘤，肝、肾功能不全，外周血管疾病和既往有冠脉介入手术史患者。其中ACS 40例（ACS组；其中包括AMI 30例，UA 10例）；SA 16例(SA组)；对照组20名为同期我院健康体检者，均经血生化、心电图、腹部B超、胸部X线透视等检查，除外心、脑、肾、甲状腺疾患及糖尿病，无高脂血症、高血压、外周血管疾病，近4周无感染史。SA、UA和AMI诊断均符合文献（2-4）标准。
1.2 检测指标
1.2.1 MMP-2：ACS组和SA组在入院即刻和距胸痛发作时间12 小时内取静脉血3 ml，对照组在任意时间取静脉血3 ml，置于干净的空白试管中，于0.5小时内1 500 r/min(离心半径3.5 cm)离心10 min，血清于-70 ℃冰箱保存待测。MMP-2采用ELISA法测定，试剂盒由美国Bioxource公司生产，检测灵敏度为0.1 μg/L，操作严格按说明书进行。
1.2.2 总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)：取晨起空腹静脉血3 ml，采用终点酶法,日本Olympus AU 2700型全自动生化分析仪测定。
1.3 统计学方法：采用SPSS 12.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示。3组间均数比较采用单因素方差分析（oneway ANOVA），3组间均数两两比较采用GamesHowell法(方差不齐)或LSD法(方差齐)；3组间计数资料比较采用χ2检验；相关性检验用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 TC和LDL-C比较：各组间TC和LDL-C水平比较差异均有显著性（P均<0.01）。2.2 MMP-2水平变化：ACS组MMP2浓度明显高于SA组和对照组(P均<0.01)，而SA组和对照组间差异无显著性(P=0.922)。AMI、UA和SA组间两两比较，MMP-2浓度差异均有显著性(P<0.01)，由高至低依次为AMI组、UA组和SA组。
2.3 按SA、UA、AMI病情由轻到重的等级排列，采用Spearman等级相关分析发现，MMP-2呈由低到高的顺序排列，提示MMP-2水平与冠心病事件严重程度呈正相关（r=0.762, P<0.001）。
3 讨 论
典型的冠脉粥样硬化斑块是在厚偏心性内膜中央有富含脂质的核。核管腔端是纤维帽，主要由结缔组织构成。脂质核心有非常强的促血栓形成作用。斑块纤维帽将脂质核心与循环血液隔开，它是决定斑块稳定与否的重要因素（5）。斑块破裂后，脂质核心与血液接触、触发血栓形成是导致管腔闭塞的重要原因。基础实验证明：不稳定或破裂斑块的特征是有较大的脂质核心，平滑肌细胞数量少，纤维帽薄弱，有大量单核/巨噬细胞及巨噬细胞源性泡沫细胞等炎性细胞浸润（6）。纤维帽中由胶原蛋白构成的胶原纤维是承受外力的最主要成分，因此，胶原蛋白合成与降解在斑块稳定中居中心地位。胶原蛋白由平滑肌细胞合成，被一些蛋白酶降解，其中最重要的是MMPs。MMPs可消化细胞外基质，通过消化纤维帽成分而破坏其结构，加速斑块破裂（7,8），其中单核/巨噬细胞及其合成的明胶酶A、B（MMP-2、MMP9）是决定斑块稳定性的关键因素（9）。
本研究中，ACS早期血清MMP-2水平明显高于SA组和对照组近2倍，而SA患者MMP-2水平接近健康人群，提示ACS和SA两者的发病机制有所不同。ACS是由于不稳定的冠脉粥样硬化斑块出现裂缝、溃疡或破裂并触发血栓形成所致。MMP-2特异性地降解胶原蛋白和基底膜，改变斑块结构和自身组织成分，加速斑块破裂，从而导致ACS的发生和发展（10）。SA主要发生在冠脉粥样硬化病变基础上，当体力活动达一定程度时心肌耗氧量增加，冠脉狭窄远端得不到足够的血流灌注而发生缺血（2），多数无斑块破裂，因此MMP-2只是正常生理水平表达。这一结果还提示，ACS患者血中MMP-2大量增加主要由于粥样硬化斑块中的单核/巨噬细胞或泡沫细胞分泌增加，而不是来源于缺血的血管壁和心肌细胞。Kai等（9）发现ACS患者血MMP2水平与血清肌酸激酶（creatine kinase,CK）及其同工酶MB型（creatine kinaseMB,CK-MB）水平并不相关，也提示MMPs可能来源于破裂斑块释放或外周血中已被激活的单核/巨噬细胞分泌，而由坏死心肌细胞中漏出所致的可能性较少。
本研究中还发现，ACS组MMP-2水平为4598～21040 μg/L，变化差异较大，但绝大多数都在80 μg/L，即UA组在均数水平以上，提示绝大多数ACS发病机制相同。其中3例患者MMP-2水平为45.98～59.30 μg/L，相当于SA组和对照组水平。这可能是因为ACS的发病机制除了主要是由纤维帽崩解从而使易损斑块破裂而触发血栓形成外，血流动力学、血液流变学因素的变化以及冠脉痉挛等均有可能导致粥样硬化斑块突然破裂而触发血栓形成，导致ACS。
MMP-2水平与冠心病事件严重程度呈正相关关系，提示粥样硬化斑块越不稳定，血清MMP-2水平就越高。冠心病患者血清MMP2水平增高可作为发生ACS的危险信号，也可作为冠心病患者危险分层的一个重要监测指标。但本研究中UA组病例数较少，可能影响到对结果的判断。
既然ACS大多是由于冠脉粥样硬化斑块出现裂缝、溃疡或破裂并触发血栓形成所致，而MMPs在其发生、发展过程中扮演重要角色，理论上ACS患者在出现胸痛症状前血液中MMP-2就已经明显升高。而血清中CK-MB和肌钙蛋白-T（cTnT）或肌钙蛋白I（cTnI）均由坏死心肌细胞中漏出，分别要在发病后6~8 h或3~6 h才有临床检测意义（11），所以MMP-2对ACS患者的早期诊断更有意义。此外，MMP2还能鉴别CK-MB和cTnT/cTnI阴性的UA患者，所以在ACS早期诊断和危险分层中比CK-MB和cTnT/cTnI更早、更全面。
参考文献
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