脂肪组织不仅作为能量贮存组织，而且是一个能分泌多种细胞因子的内分泌器官，脂联素为脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子，在动物和人类的实验中证实具有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用。在临床上，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病密切相关。脂联素具有抗动脉粥样硬化的功能，其机理已有一定的阐述，但仍需要进一步研究。
 
    一、 脂联素概述

    脂联素(adiponectin)亦称Acrp30、GBP28或AdipoQ，是由脂肪细胞分泌一种激素蛋白，1995年Scherer等^[1]首先从鼠的脂肪细胞分离出来，基因定位于3q27，全长17kb，由3个外显子2个内含子组成；其蛋白质结构由244个氨基酸组成，分为3个部分：氨基末端的信号肽、中间的胶原样结构域及羧基末端的球形结构域。其球形结构域的三维结构与TNFa极其相似，是其发挥功能的主要结构，提示脂联素的作用与TNFa存在一定的关联。脂联素受体有两类基因，分别定义为AdipoR1和AdipoR2，AdipoR1表达广泛，以骨骼肌的表达最为丰富，而AdipoR2则主要表达于肝脏^[2]。

    脂联素是一种血浆含量相对丰富的蛋白，正常人血浆浓度范围为1.9～17.0mg/PL，平均血浆浓度为(8.9±1.5)mg /PL。影响其血浆浓度的因素较多，从基因水平上看，R112C突变者，其血浆脂联素水平显著下降；肥胖症、胰岛素抵抗、心血管疾病等疾病状态的患者血浆脂联素水平较正常人明显降低；脂联素的分泌呈性别相关性，女性比男性高，目前认为主要与雄激素的影响有关；Pajvani UB^[3]等研究认为与脂联素的分子构成有关，在男性以低分子量的脂联素为主，而女性则低分子量和高分子量成分均等；在各种脂肪细胞因子中，大部分认为TNFa最有可能起主要的反馈抑制作用。

    脂联素具有改善胰岛素抵抗，增加胰岛素增敏性作用^[2]：脂联素通过激活AMPK(AMP活化蛋白激酶)，增加机体对脂质的摄取及氧化作用，降低肌肉组织及肝脏的FFA水平；增加肌肉组织的糖摄取；抑制糖异生的关键酶—烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖六磷酸酶(G6Pase)使肝糖输出减少。脂联素还具有抗炎、抗动脉粥样硬化作用。
 
    二、脂联素与动脉粥样硬化

    1.脂联素与动脉粥样硬化的相关性

    许多实验证据表明低浓度的脂联素与心血管疾病危险因素—男性、2型糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、胰岛素抵抗相关。脂联素沉积在受损的人动脉壁，抑制内皮的炎症反应； 低脂联素血症伴有高敏C反应蛋白、白介素-6等炎症介质的升高。脂联素与动脉粥样硬化具有明显相关性，冠心病患者血浆脂联素水平明显降低，男性低脂联素血者，冠心病的发生率升高2倍。在闭塞性动脉硬化症患者血浆脂联素水平明显降低；心肌梗死的早期、肉芽形成阶段，脂联素分布于病灶的间质组织、周围存活的心肌细胞四周，而在疤痕组织中未发现，表明脂联素在缺血损伤后的心肌重构中起到一定的作用^[6]。

    Pilaz S等^[7]研究发现肥胖青少年的血浆脂联素水平明显降低，并与增加的颈动脉内膜中层厚度(IMT)和hs-CRP成明显的负相关，多元回归分析显示脂联素是颈动脉IMT的最强的预测性变量，认为低脂联素血症与初始的动脉粥样硬化相关。

    刘岩等^[8]采用Gensini评分系统对主要冠状动脉内径的狭窄程度进行定量评定，发现血浆脂联素水平与冠状动脉的狭窄程度呈正相关，并随动脉粥样硬化的发展呈进行性下降，低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志，是动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素。

    Nakamura Y等^[9]研究发现急性冠脉综合征(ACS)(包括急性心肌梗死和不稳定心绞痛)患者脂联素水平要比稳定性心绞痛患者更低，但稳定性心绞痛与健康对照组相比无明显差异(考虑与药物干预有关)，脂联素可用于冠心病的危险评估。

    Filippi E等^[10]研究发现，脂联素基因与早发冠心病的显著相关，在年轻的冠心病患者(≤50岁)，脂联素基因的单核苷酸多态性(SNPS)(+276 G＞T)与冠心病有显著的相关性(P <0.001)，多变量分析显示携带有此基因的人患冠心病的几率增加，并与年龄明显相关(OR 1.03；P <0.0001)；在这些早发的冠心病的患者中携带有SNP+276G>T，脂联素水平明显降低。脂联素的基因的变异或突变决定着低的脂联素基因表达，导致动脉粥样硬化及心血管疾病的发生；单核苷酸多态性(SNPS)中I164T的突变率，冠心病患者(2.9%)较健康人明显增高(0.9%)，携带此突变基因者脂联素水平也比无此突变的明显减低^[11]。

    2.脂联素抗动脉粥样硬化的机制

    动脉粥样硬化(AS)是一种炎症过程。早期阶段，内皮细胞被各种炎症刺激物激活导致各种黏附分子的合成，促进循环的单核细胞黏附于受损的内皮细胞并进入内皮下，分化成巨噬细胞，随后，在清道夫受体介导下，巨噬细胞吞噬修饰的LDL，大量的胆固醇脂在其内积聚而成为泡沫细胞。而脂联素在多个环节上均有抗炎、抗AS的作用。

    (1)脂联素抑制动脉粥样硬化因子的产生

    体外实验发现，生理浓度的脂联素(15～25)mg/L就可以呈现剂量依赖性抑制肿瘤坏死因子TMT-A诱导的单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、血管黏附分子-1(VCAM-1)、E选择素(E-selectin)、人类大血管内皮细胞间黏附-1(ICAM-1)的形成^[12]。Matusda等^[13]通过实验证明了脂联素可降低血小板源性生长因子(PDGF)、肝素结合表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)、呈纤维生长因子(FGF)、介导的人动脉平滑肌细胞(humen aortic smooth muscle cells, HASMCs)DNA的合成及各种生长因子GF(包括PDGF、HB-EGF、FGF)介导的HASMCS DNA的合成，并能有效抑制HB-EGF介导的HASMCS的迁移，从而发挥其抑制生长因子介导的VSMCs的增殖和迁移。

    金属蛋白酶组织抑制-1(TIMP-1)和金属蛋白酶-9(MMP-9)在动脉粥样硬化和斑块破裂进程中扮演着重要的角色，在人类单核细胞源性巨噬细胞(HMMs)所分泌的因子中占有优势，IL-10也是一个重要的抗炎因子，可增加TIMP-1的表达而对MMP-9无影响^[14]； Kumada M^[15]等用生理剂量的人重组脂联素培养HMMs，在mRNA和蛋白质水平以剂量依赖型地显著的增加了TIMP-1和IL-10的水平，而MMP-9均无相应变化；脂联素与抗-IL-10单克隆抗体联合培养HMMs，结果没有发现TIMP-1mRNA表达的增加；在培养时间上看，TIMP-1在24小时开始增加，48小时显著增加，而IL-10的转录水平增加发生在6小时内，蛋白分泌的增加在24小时，因此认为脂联素选择性的增加TIMP-1是通过IL-10诱导的，脂联素与IL-10的相互作用发挥抗血管炎症作用。

    (2)脂联素抑制血管内皮细胞炎症及黏附

    在动脉粥样硬化的早期，内皮细胞可被炎症因子包括TNF-a激活，从而生成黏附分子使单核细胞与血管内皮细胞黏附。脂联素特异地与HAEC以饱和的方式连接，抑制了肿瘤坏死因子介导的单核细胞黏附分子mRNA的表达而没有影响TNF-a受体的数量及TNF-a与其受体之间的相互作用；生理剂量的脂联素(5～25μg/ml)剂量依赖性地抑制TNF-a诱导的人类主动脉内皮细胞(HAECs)表面的黏附分子表达和单核细胞系THP-1对HAECs黏附，且脂联素不与THP-1竞争HAECs上的THP-1结合位点而起作用^[16]。脂联素通过激活环磷酸苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号通路，抑制TNF-a介导的核因子-kB(NF-kB)的抑制分子(IkB-a)的快速磷酸化及降解，抑制随后的NF-kB的活化，来调控内皮细胞的炎症反应，但不影响TNF-a介导的其他途径的磷酸化，如：P38激酶、Akt激酶、Jun-N端激酶^[17]，脂联素的这种抑制作用伴随着cAMP的累积，可以被腺苷酸环化酶抑制剂或蛋白激酶A阻止。因此可知脂联素可能通过c-AMP-PKA及NF-kB的信号传递通路抑制内皮细胞黏附分子的表达和单核细胞与内皮细胞的黏附，从而调控内皮细胞的炎症反应。

    (3)脂联素抑制泡沫细胞的形成

    脂联素可以抑制巨噬细胞前体细胞的生成和成熟巨噬细胞的功能。脂联素可抑制粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)、巨噬细胞集落形成单位(CFU-M)和粒细胞集落形成单位(CFU-G)，提示脂联素主要抑制单核细胞系的增殖，其机制之一是诱导其凋亡。另外，脂联素还抑制成熟细胞的功能，在培养的巨噬细胞加入脂联素可显著性抑制其吞噬活性，并可抑制其脂多糖(LPS)诱导的TNF-amRNA的表达，这种抑制作用是由补体Clq受体之一的ClqRP来介导的^[18]，该功能可由增加抗ClqRP单克隆抗体完全去除。脂联素在mRNA水平及蛋白质水平抑制A型巨噬细胞清道夫受体(class A macrophage scavenger receptor, A型MSR)表达，降低A型巨噬细胞清道夫受体启动子的活性，同时剂量依赖性的降低巨噬细胞对A型巨噬细胞清道夫受体配基的结合和摄取活性^[19]， 因此抑制巨噬细胞向泡沫细胞转变。活体实验发现^[20]，将表达人脂联素的腺病毒转染载脂蛋白E缺失(apolipoprotein E-deficient)的小鼠，14天后同转染b=半乳糖苷酶的小鼠相比，动脉窦处的动脉粥样斑块形成被抑制了30%，斑块内的脂滴变小； 免疫组化分析显示腺病毒携带的脂联素转移入粥样硬化动脉处脂纹的泡沫细胞内，血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的mRNA的表达被抑制了29%，A型清道夫受体被抑制了34%，TNF-amRNA水平下降。过度表达球形脂联素的转基因的载脂蛋白E基因缺失小鼠可改善的动脉粥样硬化，这种作用与降低动脉内A型清道夫受体和TNF-a表达有关，证明了球形脂联素具有抗动脉粥样硬化的作用^[21]。脂联素对巨噬细胞胆固醇含量及脂质堆积亦有作用^[22]，用生理剂量的脂联素对巨噬细胞进行处理，3天后胆固醇含量比对照组减少了35%。

    (4)脂联素抑制血管平滑肌(SMCs)的增殖

    通过减少各种生长因子的作用来抑制血管中层平滑肌细胞的增生和向内膜下迁移^[13]。Arita等^[23]观察了脂联素对人血管平滑肌细胞(HASMCs)增殖及迁移的影响。结果，生理剂量的脂联素与125I标记的血小板源性生长因子BB[125I-PDGF-BB]特异结合，显著减少了125I-PDGF-BB与HASMCs的联系。在这个观察中还发现脂联素以剂量依赖的方式强烈地抑制PDGF-BB诱导的p42/44细胞外信号相关激酶的磷酸化及PDGF-b的自身磷酸化。由此可见，脂联素通过与PDGF-BB直接连接及广泛抑制生长因子刺激的HASMCs的细胞外信号相关激酶信号这两方面途径，遏制了HASMCs的增殖和迁移。

    Matsuda M等^[13]发现，脂联素基因敲除(KO)的小鼠在动脉受机械损伤后内膜和血管平滑肌增生比野生小鼠严重，并有部分KO小鼠出现股动脉闭塞，而感染携带有全长型脂联素基因的腺病毒之后却能扭转动脉内膜的过度增生，这为脂联素在生物体内抗动脉粥样硬化的作用提供了直接证据，证明脂联素是内生的血管保护者。
 
    三、展望

    脂联素作为脂肪细胞分泌的特异性激素，通过多方面的作用发挥抗动脉粥样硬化的作用，脂联素水平与冠心病具有一定的相关性，血浆脂联素水平有可能成为预测、诊断冠心病的一个指标，增加脂联素的血液浓度可能为心血管疾病提供一个全新的治疗手段，但其作用的受体途径、分子生物学机制及临床应用价值等仍有待进一步探讨。脂联素因具有降低血糖、血脂、胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化等多种作用，使其有可能成为治疗糖尿病、心血管疾病的新药，因而具有广阔的开发前景。
 
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