摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activatived receptors，PPAR）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用。对于多种人体的疾病，以PPAR作为治疗靶点可以取得明显的效果。本文对PPAR的结构及其与疾病的关系作一综述。

    过氧化物酶体（peroxisome）是体内一种亚细胞结构，其功能包括清除分子氧和氢过氧化物，并与糖、脂、胆固醇、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列的天然或人工合成的脂肪酸类化学物质可以刺激过氧化物酶体的增殖，称为过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferation）。过氧化物酶体增殖物可以激活其受体，从而引发一系列的生物学作用，所以把这一类受体称为过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activatived receptors，PPAR）。在人体内激活PPAR后产生多种生物学作用，如调节脂质的代谢，提高胰岛素的敏感性，抗肿瘤作用，保护神经元，抑制炎症反应等。现将PPAR的结构及其与疾病的关系综述如下。

    1、PPAR的结构

    PPAR是一种配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族，参与多种代谢过程中的基因调控[1]。PPAR有3种亚型α，β，γ，其基因分别位于人类22，6和3号染色体上。PPAR的结构包括4个功能区：N端的A/B区是不依赖配体的活性区，该区的结构在各亚型相差甚远，它的丝氨酸残基受丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）磷酸化后可抑制受体的活性；C区具有高度的保守性，其中70个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区（DBD），用于和目标基因上的PPAR反应元件（PPRE）结合；D区又称为铰链区，将DBD与配体结合区相连；C端的E/F区则是配体结合区（LBD），该区氨基酸序列的不同使各亚型的PPAR分别对不同配体产生亲和力[2]。

    PPAR的配体在结构上有一个共同点，含有羧基功能基团和一个疏水区[1]。PPAR的配体分为合成配体和天然配体。合成配体主要是一些药物。天然配体主要来源于饮食和机体的代谢产物，如亚油酸、花生四烯酸及其衍生物白三烯B4（LTB4）、8（S）羟基二十碳四烯酸[8（S）HETE]、15－脱氢前列腺素J2（15－d－PGJ2）[3]。人类PPAR－α有468个氨基酸残基，PPAR-β有441个氨基酸残基，PPAR－γ有479个氨基酸残基[3]。PPAR3种亚型的结构有60% ～80%的同源性，但它们的配体和目标基因有明显的不同[1]。PPAR－α的配体包括白三烯B4和贝特类降脂药，主要调节脂质的代谢。PPAR－β的配体为多聚不饱和脂肪酸、前列腺素和视黄酸等[4]。Kuenzli等[5]报道PPAR-β在人类角质形成细胞上表达，与皮肤疾病相关。PPAR-γ的配体为罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pigoglitazone）等噻唑烷二酮类化合物及15－脱氢前列腺素J2，调节糖原和脂肪的代谢[6]。

    2、PPAR与疾病的关系
   
    2.1  PPAR与代谢综合征

    糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，主要由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者是两者同时存在引起。胰岛素抵抗是代谢综合征的中心环节，PPAR－γ对糖代谢的调节主要是增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗。PPAR－γ功能受损会导致严重的胰岛素抵抗，而合
成的PPAR－γ激动剂噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮、吡格列酮可以有效改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性并降低血糖[6,7]。PPAR－γ增加胰岛素敏感性的机制可能是：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是靶细胞介导葡萄糖进入细胞内的关键性激酶，PPAR－γ在PI3K信号通路中可以促进PI3K基因表达，增强胰岛素的敏感性，还可增强葡萄糖转运体4（GluT4）基因表达，促进对葡萄糖的摄取[8]；PPAR－γ活化可以加速甘油三酯在外周组织的分解，增加其在脂肪组织中的合成，抑制胰高血糖素的生成[9]。

    脂滴包被蛋白（perilipin）可以减少甘油三酯水解，在调节脂质的储存和代谢中起着重要作用。噻唑烷二酮类（TZD）药物作为PPAR-γ激动剂可明显减少TNF－α导致的脂肪分解，也可以明显阻止TNF－α引起的perilipin减少。进一步研究表明，perilipin基因启动子区域包含有功能性的PPAR－γ反应元件，PPAR－γ激动剂可以明显增加perilipin基因表达，从而调控脂肪的分解。也有报道PPAR－γ调节脂质代谢是由于在肝细胞和前脂肪细胞中，PPAR－γ激动剂上调了激素敏感性脂肪酶（HSL）的基因表达。其机制可能是：PPAR－γ启动子区域包含两个GC盒，PPAR－γ介导的转录活性由其近侧的启动子来实现。内源性的PPAR－γ增强转录因子SP1和启动子结合，激活转录活性，从而使HSL基因表达上调[7]。另外，PPAR－α激动剂能降低血中甘油三酯，增加高低密度脂蛋白，前者是通过控制多种基因的转录调节来增加脂肪的吸收、活化和代谢，后者是通过促进肝脏载脂蛋白A－Ⅰ（apoA－Ⅰ）和载脂蛋白A－Ⅱ（apoA－Ⅱ）的产生来介导[10]。

    2.2　PPAR与动脉粥样硬化

    动脉粥样硬化是一种血管的慢性炎症反应，与Ｃ反应蛋白、纤维蛋白原、TNF－α和IL－6增加有关。PPAR－α激活后通过不同机制抑制动脉粥样硬化的形成：（1）改善早期血管壁的反应性，防止脂质在血管壁的沉积和浸润。（2）减少内皮细胞表面粘附分子的表达，减少炎症细胞因子，从而减轻白细胞的粘附聚集反应。（3）粥样斑块形成的后期，PPAR－α激动剂使斑块的稳定性加强，防止脱落，减少心脑血管意外。（4）纠正脂质代谢紊乱，防止粥样斑块的形成[6]。

    内皮素是一种从内皮细胞分离的内皮缩血管肽，可诱导平滑肌细胞的增生。动脉内内皮素的释放增加，会诱导血管痉挛和粥样斑块的形成。匹立尼酸（WY14643，PPAR－α配体）和罗格列酮可抑制内皮素的分泌和氧化修饰低密度脂蛋白（OX－LDL）诱导的蛋白激酶Ｃ，减少动脉粥样硬化的形成。另外，15－脱氢前列腺素J2或环格列酮（ciglitazone）可增强NO从肺动脉和主动脉的释放，保护血管壁[11]。

    2.3　PPAR与肿瘤

    PPAR与肿瘤的关系已受到普遍的关注，PPAR－γ能调节组织中细胞的增殖、分化及凋亡[21]：（1）PPAR－γ受体激动剂能导致G1期细胞周期停滞，抑制细胞增殖。噻唑烷二酮类药物可作用于周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）抑制因子，如P18，P21。研究发现PPAR－γ激动剂可使P18和P21表达上调，这些因子可以通过减少细胞周期蛋白（cyclin）与CDK复合体的形成而降低成视网膜母细胞瘤蛋白（Rb蛋白）的磷酸化作用，促使肿瘤细胞G1期生长停滞，最终阻遏细胞的增殖周期，从而达到抗肿瘤增殖效应。（2）PPAR－γ激动剂可以诱导细胞凋亡。研究发现，c6胶质瘤细胞在PPAR－γ激动剂作用下，前凋亡蛋白Bax和Bad表达上调，导致细胞色素Ｃ的释放，引起一系列caspase家族因子的激活，最终引起肿瘤细胞的凋亡。（3）PPAR-γ激动剂还可通过抑制肿瘤新生血管的形成而产生抗肿瘤作用[13]。（4）PPAR－γ激动剂可以抑制癌细胞转移。Liu等[14]报道，基质金属蛋白酶（MMP）尤其是明胶酶（gelatinase）的表达增加与肿瘤形成相关。PPAR－γ的活化可以抑制明胶酶B，并可阻止巨噬细胞和肌细胞迁移，提示PPAR－γ配体可能有抑制肿瘤细胞转移的作用。PPAR－γ配体也可上调组织抑制性MMP－1（TIMP－1），使明胶酶的明胶分解作用下降，防止癌细胞发生转移。在黑素细胞瘤及其转移灶上也有PPAR－γ的表达，曲格列酮和罗格列酮可抑制黑素细胞瘤细胞的增殖分化，可用来治疗黑素细胞瘤[15]。

    2.4　PPAR与脑缺血

    Shimazu等[16]研究表明PPAR－γ的激活可增加铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn－SOD），清除自由基。PPAR－γ的激活可以保护脑缺血再灌注中神经元损伤。另外，脑缺血后炎症反应的损伤作用已受到人们的关注。树突状细胞是一种重要的抗原提呈细胞，通过释放细胞因子参与脑缺血后的炎症损伤。PPAR－γ激动剂环格列酮可减轻OX－LDL诱导的树突状细胞的表达，抑制树突状细胞的入胞作用，减少树突状细胞所引发的免疫反应，减少脑缺血后的炎症反应[17]。由于PPAR与脑缺血再灌注损伤密切相关，可以PPAR为靶点寻找神经元保护剂。

    2.5　PPAR与帕金森病

    Dehmer等[18]研究发现，PPAR－γ在帕金森病病人的黑质纹状体中有表达。在MPTP（1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶）诱导的帕金森病模型中，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）催化产生NO，作为一种重要介质调节多巴胺神经元细胞的死亡。吡格列酮可以保护MPTP诱导的纹状体中多巴胺神经元细胞的丢失以及儿茶酚胺的丢失。口服吡格列酮可保护黑质神经元的酪氨酸羟化酶的活性，可减少黑质纹状体致密部小胶质细胞的活性，减少胶质纤维酸性蛋白的活性。另外，吡格列酮可减少NO介导的细胞损伤。其机制可能是由于抑制NF－κB亚单位p65转入胶质细胞和多巴胺神经元的核内，从而发挥细胞保护作用。

    2.6    PPAR与皮肤疾病

    研究表明，PPAR－β在表皮伤口愈合的过程中起到决定性作用。PPAR－β对调节皮肤表皮细胞的生长分化和皮肤炎症反应有重要的作用。PPAR－β与银屑病、特应性皮炎、痤疮及皮肤的愈合有关[5]。Tan等报道，在皮肤损伤等因素的刺激下，损伤部位产生炎症因子，这些炎症因子一方面使PPAR－β激活，另一方面可以作为凋亡信号引起角质细胞的凋亡。PPAR－β作为一种重要的转录因子，可以延缓TNF－α，IFN－γ等炎症因子在损伤部位的产生，调节细胞适应应激状态，远离炎症因子引起的凋亡信号。

    在皮肤创伤的早期，PPAR－β使得创伤皮肤边缘有足够数量的具有活力的角质细胞。创伤后期的修复阶段，PPAR－β使创伤皮肤边缘的角质细胞分化转移，形成新的表皮，促进皮肤伤口的愈合。其机制可能是PPAR－β上调整合蛋白相关激酶和３－磷酸肌醇依赖激酶－1。这两种激酶激活了AKT的级联反应，AKT的活化导致角质形成蛋白的增加[19]。Wahli等[20]报道，PPAR－β也刺激NF－κB的活性和MMP－9的产生，调节角质化细胞的转移。

    2.7   PPAR与肾脏疾病

    研究发现，PPAR－γ激动剂可以用来治疗糖尿病肾病。通过抑制体外系膜细胞的增生，以及逆转系膜细胞表型的转化，导致细胞生长停滞，降低肾小球系膜外基质（ECM）的形成。Tsuchiya等研究发现曲格列酮可诱导大鼠肾系膜细胞的凋亡并可降低丝裂原活化蛋白（MAP）激酶的活性。Maeda等研究发现PPAR－γ激动剂可以抑制体外培养的肾系膜细胞和成纤维细胞的增生，其机制可能与促进正常人肾间质成纤维细胞的凋亡有关，通过G1期停滞抑制其增殖，从而保护肾脏功能[21]。

    狼疮肾炎肾组织巨噬细胞和T细胞局部浸润、活化、增殖，一方面分泌各种炎症因子，介导肾组织损伤；另一方面与肾脏固有细胞如系膜细胞、肾小管上皮细胞等相互作用，进一步刺激浸润细胞及肾脏固有细胞产生各种炎症介质，放大炎症反应，结果导致新月体形成、肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化和进行性肾功能衰竭。PPAR－γ激动剂具有重要的免疫调节和抗炎效应。已知人CD4＋T细胞高表达PPAR－γ，PPAR－γ激动剂罗格列酮或吡格列酮能显著降低抗CD3抗体诱导的TNF－α，IL－2等炎症介质分泌和T细胞的增殖，并诱导T细胞凋亡，从而抑制T细胞参与的免疫反应。PPAR－γ激动剂亦可诱导B细胞凋亡，抑制B细胞活性和增殖反应，抑制巨噬细胞活化并下调TNF－α，IL－1β，IL－6等多种炎症细胞因子的表达[22]。此外，PPAR－γ可调节单核／巨噬细胞趋化因子表达，抑制中性粒细胞、多形核白细胞等的聚集与激活，抑制单核细胞在内皮细胞的粘附，抑制促炎症因子的产生，发挥抗炎作用，从而可用于治疗肾小球肾炎[23]。

    3、结语

    PPAR是目前的研究热点之一，许多研究表明PPAR与多种疾病有关，为治疗相关疾病提供了靶点[24]。但由于目前对它研究不够透彻，且有报道显示PPAR可抑制线粒体复合物Ⅰ的功能，使它的应用受到限制。随着分子生物学和药理学的发展，PPAR一定会为治疗疾病提供新的途径。

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    ＰＰＡＲ的结构及其与疾病的关系