动脉粥样硬化（AS）指发生于大、中动脉壁上的局限性粥样斑块形成，斑块嵌入血管腔内使血管发生阻塞性改变，在冠状动脉粥样硬化斑块破裂基础上可引起不稳定性心绞痛和心肌梗塞，即：急性冠脉综合症[1]。现已公认，SMCs在内膜的聚积是形成严重AS病变（advanced atherosclerosis）的重要条件（sine qua non）。早些的研究发现SMCs在培养过程中可有收缩表型和合成表型等多种类型，对应于不同的刺激因素可产生不同的反应形式，并且SMCs表型分化的不同对于在有丝分裂原（如PDGF等）刺激下产生反应，进而形成AS的增生性病变有重要的意义。SMCs 的收缩表型对有丝分裂原不能产生反应，而当SMCs由中膜迁移到内膜后则会对有丝分裂原的刺激产生反应。由此可见SMCs的增殖调节及表型控制对于我们认识和预防AS十分重要[2]。

    调节SMCs增殖的因素很多，刺激生长的因子包括：血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）、白介素-1（IL-1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等；而抑制生长的因素包括：肝素、NO和转化生长因子β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）等[3]。其中，TGF-β是一类多功能的生长因子，并且作为调节免疫反应与纤维化的重要细胞因子，在维持动脉粥样硬化斑块稳定性方面发挥重要的作用[4]。研究证实，TGF-β1能够抑制巨噬细胞的黏附、跨内膜的迁移，是因为它对细胞间黏附因子（ICAM），血管细胞黏附因子（VCAM-1），组织因子（TF）和清除受体（scavenger receptor）的表达具有下调作用[5]。此前，IL-10是已报道的粥样硬化病变中唯一对人体具有保护作用的、对抗炎症的细胞因子[6]。在体实验证实抑制TGF-β信号传导途径会在大鼠体内引起斑块不稳定，从而确立了TGF-β在粥样硬化病变中通过对抗炎症反应所发挥的保护性作用，激活TGF-β信号传导途径可能为粥样硬化病变治疗提供了新的靶点[7]。较早的研究就已证实，TGF-β可抑制大多数细胞的生长，但对于血管SMCs却具有双重效应—在细胞密度低时抑制生长，反之刺激生长，它可抑制正常SMCs增殖，不影响胶原的合成；但对损伤血管及高血压大鼠SMCs的增殖却有明显刺激作用，且显著增加胶原等细胞外基质合成，促进损伤血管再狭窄的形成[8-10]。对于这种双向性的作用，有学者从受体密度方面进行解释[8]，但具体机制仍不明确。

    对SMCs增殖的调节，有学者深入到对细胞周期的影响方面进行研究。与细胞周期有关因素包括：细胞周期蛋白（Cyclin）、 细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent-kinase，CDK）及CDK抑制物(CDK –inhibitor，CDKI)等，CDK是细胞周期调节的中心环节，具有催化活性；Cyclin是CDK的正性调节因子，激活CDK活性，其中Cyclin E可介导细胞从G1期进入S期；CDKI是负调节因子，使CDK失活，其中的P27kip1可以通过磷酸化过程影响cyclin与CDK对细胞周期的调节从而使细胞停滞在G1期[11,12]。一些研究已经证实，灭活P27kip基因可加速粥样硬化过程，证明P27kip对于抑制粥样硬化有保护作用[11]，某些药物或因子，如：雷帕霉素（rapamycin）、阿司匹林及TGF-β1等，可以通过P27kip1发挥抑制细胞增殖的作用[12-14]。关于TGF-β对G1期Cyclin和CDK的研究较多，提示TGF-β1通过上调Cyclin E相关蛋白P27kip，并下调CDK2来使细胞停留在G1期，并且在粥样硬化组织中通过TGF-ΒR II 与P27kip1及Cyclin E的协调表达来发挥作用[11,14]。

    近年来阿司匹林（ASA）作为经典的治疗冠心病的药物，越来越受到重视，人们认为ASA可能具有能够作用于血管的、“额外”的效应，这对于治疗和预防AS晚期并发症（如：再狭窄等）有一定意义，但机制不明[15]。除通过抑制环氧化酶发挥抗血小板的作用外，ASA还可通过抑制增生、对抗血管炎症反应等途径[13,16-19]来增加斑块的稳定性。研究表明，小剂量ASA在不影响PGI2的情况下能通过降低炎症因子（如：ICAM-1、TNF-Α、MCP-1和IL-12等）的水平，改善血管炎症反应状态，改善斑块的组成使其更加稳定；而大剂量ASA则可抑制SMCs的增殖。但是人们对于ASA发挥抑制作用的机制尚未达到共识：有学者认为ASA影响了SMCs内与细胞周期调节有关蛋白的表达水平[13,17,18]；而有的学者认为ASA是在细胞因子（如TGF-β信号途径）的参与下发挥作用[19]；国内研究认为，ASA能抑制oxLDL刺激的SMCs增殖，逆转oxLDL所致SMCs的损伤的作用是通过维持和稳定NO系统来实现的[20]。也有学者通过比较三种不同的非甾体类抗炎药（NSAIDS），即：ASA、ibuprofen和sulindac对大鼠血管平滑肌增殖的抑制作用，认为ASA不同于其他两种“非水杨酸类”的NSAIDS，而是可能通过影响核因子-κB（NF-κB）调控的信号途径起作用[21]。

    现已公认，他汀类（Statins）调脂药物能够改善脂质代谢，对动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病具有保护作用。有研究表明，Atorvastatin, Simvastatin等脂溶性Statins治疗过程中在对粥样硬化斑块内脂质改变并不显著的情况下就已经表现出明显的保护效应，对于这一现象的解释仍存在争议，一些学者推测，这可能是通过在转录水平刺激TGF-βII受体，增加TGF-β和纤维蛋白溶解酶原激活剂的表达来发挥作用，于是Park等[22]认为，Statins在心脏治疗中发挥疗效不仅是靠降低胆固醇，而且还有TGF-β信号系统起作用；另一些学者则认为，胆固醇代谢过程的中间产物甲羟戊酸（MVA）通过其下游代谢物对许多重要蛋白有修饰作用，从而可能通过细胞因子途径调节DNA合成及细胞增殖;其他降脂以外的保护性机制还包括：抗炎和免疫抑制、降低血小板的高反应性、减少血栓素的形成从而发挥抗栓作用，还可以抑制NF-κB的激活进而抑制炎症基因的表达[23]。不仅如此，人们还发现Statins对于TGF-β信号途径的影响在不同的细胞或组织表现出不同的结果，在治疗肾脏疾病方面Statins对TGF-β信号途径起下调作用[24,25]；而在心血管保护方面则起上调作用[26,27]。国内有学者通过内膜损伤模型研究辛伐他汀（联合吉非罗齐）对SMCs增殖及对细胞因子的影响[28]，观察到给药组在血脂仅轻度改变的情况下，受损伤血管的血小板源性生长因子（PDGF）的表达水平降低，而TGF-β升高，从而抑制了SMCs的增殖，这对于预防和治疗再狭窄有一定价值。

    ASA与Statins已在临床上得到广泛应用，越来越多的研究将二者联系起来。如上所述，这两种药物都可通过抗炎和免疫抑制、抗血小板、减少血栓素的形成从而发挥抗栓作用，还可以抑制NF-κB的激活进而抑制炎症基因的表达，这些作用可能有细胞因子（如：TGF-β）及其信号途径的参与。临床研究证实，ASA与Statins联合应用对于冠心病的预防和治疗有重要作用，以至于有学者推荐使用包含ASA与Statins在内的多种药物复合制剂（Polypill）策略[29]并引起广泛的兴趣和争议，还有学者将Statins看作新的ASA[30]。目前二者的应用还已在心血管疾病以外的领域开展起来，如：ASA与Statins联合可抑制脉络膜血管增生[31]，二者均对肿瘤有一定的抑制作用[32，33]，这些都提示ASA与Statins在治疗机制上具有相同或相似之处，值得进一步去研究。

    综上所述，TGF-β在AS发病、损伤修复和药物治疗过程中发挥着重要的作用，是有研究价值的一个环节，通过对“经典”药物的非“经典”作用途径的研究有助于揭示AS发病和演变的内在规律，对于研究AS的发病机制以及药物治疗机制有一定意义。

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