对于急性动脉血栓形成、亚急性动脉血栓栓塞，甚至慢性动脉血栓，经动脉插管至局部血栓部位灌注溶栓药物，都显示了较好的疗效，尤以对急性动脉血栓形成的溶栓效果最好。除了可对动脉血栓行局部插管溶栓治疗外，还可经静脉插管至局部灌注溶栓药物治疗静脉血栓形成。下面就近年来溶栓疗法的应用概况，予以综述。
1 常用的溶栓药物
溶栓药物又称纤维蛋白溶解药物。目前常用药物有尿激酶、链激酶、组织纤溶酶元激活剂。
1.1 链激酶(streptokinase, SK)：SK是从C族β-溶血性链球菌制取的一种蛋白质，具有抗原性，无酶活性。它的溶栓机理是通过与纤溶酶原结合，形成纤溶酶原-链激酶复合物，均可激活纤溶酶原，进而催化纤溶酶。在纤溶酶的作用下，纤维蛋白和纤维蛋白原降解为可溶性多肽碎片，血栓溶解［1］。
1.2 尿激酶(urokinase,UK)：它是从人尿中提取或肾组织培养获得的高效血栓溶解剂。它不具抗原性，能直接激活纤溶酶原，从而使血栓溶解［1,2］。
1.3 组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminoger activator, t-PA)：它是一种天然产生的酶，现可经基因工程重组技术生产。其特点是与血栓的纤维蛋白有高度亲和力和选择性，而对全身的纤溶系统影响小，故副作用少。其作用途径是和血栓中的纤维蛋白结合，激活血循环中的纤溶酶元，转化为纤溶酶，继而使血栓溶解。它亦可直接与纤溶酶元结合，并激活纤溶酶元，从而使血栓溶解［1～5］。
2 溶栓药物临床应用的简要历史回顾
链激酶在1933年由Tillett和Garner从C族β-溶血性链球菌中制取。1959年，Johnson和Mccarthy首次用于静脉注射，治疗血栓形成。1974年，Dotter用其经局部动脉插管灌注，治疗外周血管血栓栓塞。1979年，Renthrop用高剂量、短时间的灌注方法，经冠状动脉灌注溶栓。1981年，Katzen采用低剂量灌注方法治疗外周血管栓塞，认为疗效满意，出血副作用相对减少［6～11］。
尿激酶：在1946年由Mcfarlane和Pilling从人尿中提取。从1981～1985年期间，一些调查者用局部动脉插管技术灌注尿激酶，治疗血栓栓塞，取得了良好的效果。自1985年以来，越来越多的调查者使用尿激酶溶栓，大有完全取代链激酶之趋向［11～14］。
组织纤溶酶元激活剂(t-PA)：它是从人体黑色瘤细胞中提取的，现已可由DNA重组技术生产。Korninger于1982年报告了犬实验结果。1985年用于治疗人体急性心肌梗死。它的唯一副作用是出血(多为穿刺部位)和价格昂贵。
有关链激酶(SK)和尿激酶(UK)的比较见附表。
附表 链激酶(SK)与尿激酶(UK)的比较
| |
SK |
UK |
| 抗原性 |
有 |
无 |
| 再次使用 |
不能(6个月以内) |
能(任何时间) |
| 全身纤溶状态 |
高 |
低 |
| 出血发生率 |
高 |
低(相似剂量时) |
| 贮存 |
室温 |
4度 |
| 价格 |
低 |
高(6倍于SK) |
| 半衰期 |
10～12分钟 |
11～16分钟 |
在链激酶与尿激酶的区别中，最明显和最有意义的是前者由外部制取，具有抗原性，而后者是人类自身提取的，无抗原性。
3 溶栓治疗的适应症［1，2，4，5，12，13］
凡是能忍受急性血管闭塞(时间少于10天)的患者，都是溶栓治疗的对象。这种血管闭塞可以发生在原有血管，也可以是在外科手术的移植血管。
4 溶栓治疗的禁忌症［1，2，4，5，12，13］
4.1 绝对禁忌症：(1)急性内脏出血；(2)最近的脑血管意外；(3)颅内肿瘤或2个月以内曾做过神经外科介入手术；(4)严重高血压；(5)凝血机能障碍；(6)糖尿病性出血性视网膜病变；(7)亚急性细菌性心内膜炎；(8)对链激酶过敏者；(9)左心血栓形成者；(10)最近的链球菌感染者；(11)风湿热；(12)链球菌感染后的肾小球肾炎。
在上述禁忌症中，以(1)(2)(3)最为重要。凡与链球菌感染有关的禁忌症，使用尿激酶即可。其他几项，可先予以相应处理、纠正。
4.2 相对禁忌症：(1)大的外科手术(2周内)；(2)分娩后状态；(3)最近的严重创伤(上述情况要求在2周内有止血血栓形成)。
5 溶栓治疗的术前准备
5.1 在溶栓之前，需全面进行血液化验检查，了解机体的血凝基础状态，包括血液总量，血色素，出凝血时间，凝血酶元时间，部分凝血活酶时间以及纤维蛋白原、纤维蛋白降解物量等。
5.2 向患者家属及患者解释清楚病情和溶栓治疗的必要性，简明介绍溶栓疗法步骤，以争取患者的合作，并签手术协议书。
5.3 导管插入部位皮肤准备，剃去毛发，清洁皮肤。
5.4 碘过敏及普鲁卡因过敏试验。
5.5 器械准备：(1)包括常用的血管造影器械及灌注导管、灌注导丝等；(2)灌注泵。
5.6 药品准备：目前常用溶栓药物为尿激酶。抗凝药物为肝素。
6 溶栓疗法中的尿激酶用量［1，2，4，5，11～15］
尿激酶灌注方案有3种：(1)高剂量：导管到位后，先行团注量灌注，15分钟内注入25万单位尿激酶，然后以每小时25万单位速度，连续灌注4小时，然后剂量减为12.5万单位/小时灌注。(2)低剂量：先行团注量注射，15分钟内注入5万单位尿激酶，然后以每小时5万单位的速率灌注。(3)中等剂量：先予以团注量灌注，15分钟内注入10万单位，然后以每小时10万单位的速率连续灌注。
尿激酶灌注用量范围为140～1600万单位，平均用量为400万单位左右。在下肢深静脉的灌注时间为15～74小时，平均为30小时。在动脉闭塞中，灌注时间为4小时～9天，平均为3.5天。
尿激酶的另一灌注方案：即以每分钟4000单位速率连续灌注，直至顺行性血流建立。然后以每分钟2000单位速率连续灌注，直至血栓完全溶解。成功率可达88%(75/85)。
7 溶栓治疗中的肝素用量［2，4，5，12，13］
一般先经灌注导管给予团注量注射，即一次性注入肝素5000单位。然后，经静脉途径给予肝素每小时800～1000单位。
在整个溶栓过程中，需密切监测部分凝血活酶时间(PTT)，以调整尿激酶和肝素用量，以防止出血。一般要求PTT值为正常的1.5～3倍，即要求PTT值在50～90秒间，不能超过100秒。
8 溶栓治疗的步骤［2，5，12～14］
8.1 血管造影：若动脉闭塞部位在髂动脉或股总动脉时，可经对侧股动脉穿刺插管行动脉造影。若闭塞部位在股总动脉以下，可行同侧顺行性穿刺总动脉插管造影。若闭塞部位系主动脉-股动脉，或股动脉动脉搭桥移植血管，可经腋动脉穿刺插管行动脉造影。
8.2 送入灌注导管或灌注导丝：在血管造影明确动脉血栓闭塞部位后，即经造影导管送入超滑型导丝(日本泰尔茂产品)，贯通血栓闭塞部位，然后交换灌注导管埋入血栓中进行灌注。若同时使用灌注导丝，可把灌注导丝插入血栓闭塞部位远端，灌注导管置入在血栓闭塞部位近端，同时进行灌注尿激酶。若导丝难以穿通血栓闭塞部位，则留置灌注导管在血栓闭塞部位近端进行灌注，效果较差。在血栓溶解出现后，需把导管进一步深入到残留的血栓中，连续进行灌注尿激酶。为防止导管污染，在连续灌注48小时后需更换灌注导管。
通常对于腿部和足缺血的患者，导管应置入在动脉远端，以便于胫前后动脉和腓动脉3根主要分支动脉都能得到灌注。在伴有上肢缺血的患者，灌注导管应安放在肱动脉的远端。
8.3 溶栓治疗的中断［1，2］：在溶栓过程中出现以下情况时，需中断溶栓：(1)血凝块已基本溶解或全部溶解，阻塞的血管腔血流已恢复；(2)出现了较主要的并发症，如出血、过敏反应(SK溶栓时)等；(3)在连续溶栓治疗24～48小时，仍未出现血栓溶解；(4)继续溶栓治疗可能冒危及患者肢体坏死和机能丧失的危险；(5)外科医师选择了血管再通手术或截肢手术。通常情况下，溶栓治疗24～48小时，仍未出现部分血栓溶解，则很可能血栓难以溶解。若出现血栓部分溶解，再通的可能性较大，有时需溶栓治疗1周以上，才能完全溶解血栓。
8.4 移出灌注导管［2～5，12，13］：完成溶栓治疗后拔除灌注导管时，活化凝血时间(ACT)需在200秒以下，才可去除导管。若经压迫穿刺部位20～30分钟后，穿刺部位仍有出血，需经静脉给予鱼精蛋白10mg，直至20mg。或以监测PTT时间为准，即当PTT60秒或小于60秒时，则可拔除导管。若PTT大于60秒，需经静脉缓慢注入30mg鱼精蛋白，10分钟后才能拔除导管。拔除导管后，压迫穿刺部位20～30分钟止血，加压包扎。若仍有出血，则再给予鱼精蛋白10mg。需警惕鱼精蛋白过量，可能会引起血栓再形成。
8.5 防止血栓再形成［1，2，4，5，12，13］：在溶栓治疗完成后24小时内，需继续经静脉给予肝素维持量，即500单位/小时。同时，在拔除导管之前行血管造影，对于局部血管狭窄，应行PTA术(经皮穿腔血管成行术)，术后嘱患者口服肠溶阿斯匹林每天0.3g，连服3个月；复方丹参片3片，每日3次，连服3个月。
9 溶栓治疗的并发症
常见并发症有：(1)出血；(2)对链激酶过敏反应；(3)发热；(4)肢体远端栓塞；(5)导管周围血栓形成；(6)移植体的空隙外渗出血；(7)肌红蛋白尿和肾功能衰竭。
10 溶栓治疗的成功率［1～15］
一般来说，急性血栓形成的溶栓疗效优于慢性者，对于1周以内的新鲜血栓，溶栓效果明显优于超过1周的陈旧血栓。短段的血管闭塞溶栓疗效优于长段者。在移植血管的溶栓成功率高于原有解剖血管。尿激酶比链激酶有效且安全。高剂量、低剂量两种尿激酶溶栓方案在处理外周动脉血管血栓闭塞时的效果是相似的。
Sullivan报道溶栓治疗58例患者，在原有血管的溶栓成功率与移植血管相同，均为83%。使用高剂量方案的成功率为83%，低剂量为71%。Mcnamara报道85例患者，溶栓成功率为88%，高剂量方案成功率为71%，低剂量为83%。Cragg报道在原有动脉的成功率为65%，在移植血管为85%。高剂量方案成功率为77%，低剂量为65%。Charles报道在深静脉的溶栓成功率为85%(23/27)［1，2，12～14］。
11 搏动性喷射药物机械性溶栓(pulse spray pharmacomechanical thrombolysis, PST)［1,2,8］
该方法的优点是：(1)喷射溶栓药物在血栓内，而不是在血栓旁；(2)使用高浓度的UK或t-PA，而不是SK；(3)血凝块浸解在溶栓药物液体中；(4)溶栓药物与肝素混合在一起注射。
使用该方法的指征为当导丝和导管能够通过血栓栓塞部位，或能够进入血栓内一段距离，才可使用PST。血管闭塞部位包括外周动脉血管，移植血管和透析移植血管。
12 对于慢性血栓的溶栓治疗
不少学者认为对于以下情况的慢性血栓，可行溶栓治疗：(1)血管成形术后的血栓形成，时间可长达6～8个月；(2)对于部的移植血管闭塞，可行溶栓治疗，血栓形成时间可长达11周［1，2，4，5］。
13 结语
溶栓疗法无论是对原有血管还是对移植血管都是十分有效的。目前最常用的药物是尿激酶。灌注方法除了原有的同轴导管法外，已发展到使用多边孔、多腔的3～4F灌注导管和多边孔的灌注导丝，伸入血栓中进行溶栓药物灌注，成功率已达80%以上。
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