胰岛素抵抗，在2型糖尿病的病理生理中所扮演的角色已经得到公认，但关于IR和血压之间的关系则存在争议。差不多40年前，Welborn等就观察到无糖尿病的原发性高血压病人的血浆胰岛素浓度显著高于血压正常者。这种阳性关联已被多项纵向观察性研究所证实，但各研究的结果并不完全一致。在有一些研究中，高胰岛素血症与偶测高血压并存的关系，随着校正体质指数（BMI）而消失，提示这种联系被肥伴因素混杂，或者是经肥胖的导介。因此，在高血压发生机制中，IR和代偿性高胰岛素血症究竟起到何等作用的争议仍在继续进行中。

本期《Circulation》刊登了Arnlow及其同事们的文章。他们在参加《弗明汉后代研究》的1933名无高血压的参试者中用ISI法观察了胰岛素敏感性及4年随访期间的高血压发病率和血压进展之间的关系。该研究的综合分析显示：经校正年龄和性别以后，以五分位计量的胰岛素敏感性的级进与高血压发病率的降低之间存在显著的相关性。若再对BMI进行校正后，这种正相关有所弱化，但仍有统计学显著性。若再进一步对基线收缩压和舒张压进行校正后，则这种关联就无显著性。按年龄、基线BMI和血压的分层分析显示，在最终多变量模型中，在BMI正常（>25），基线血压<130/85mmHg，年龄小于51岁的参试者中ISI与的高血压发病率较低或的血压进展较慢有显著关联。在较老；或超重，或基线血压≥130/85mmHg的参试者中，胰岛素敏感性与高血压之间则不存在显著的关系。

该研究，与以往同类研究相比，在几个方面都具有强度：样本大选入的均来自特征明确的社区的血压正常者；标准化的和多次的血压测量；用已得到公认的ISI测定取代空腹血浆胰岛素测定。但该研究似未能明晰地解决有关IR和高血压之间因果关系的争议。一个重要问题是如何解释诸亚组的数据。虽然本研究的作者们认为该研究对经严格定义的亚组（>51岁，正常BMI、基线血压<130/85mmHg，388人）具有足够力度证明IR与高血压之间的显著关联，但分析提示这是一个3方统计学相互作用（年龄×BMI×血压）。不过该研究未能提供相关数据，所以这一3方相互作用是否具有统计学显著性还不很清楚。即便得到肯定，也未必一定是有生物学意义的相互关系。虽然在年岁较轻、体重正常的参试者中这种显著关联不太可能被年龄和BMI混杂，但该亚组中的ISI与高血压发病率和血压进展之间缺乏剂量-反应式关系，因此不利于肯定两者的因果关系。由于在不同人群中胰岛素敏感性的分布和切点不同，和用多个变量构成诸亚组的定义，存在着主观性。所以要想重复这些发现有困难。

现在我们应该怎么办呢？鉴于IR和高血压之间关系的复杂性和两者互为因果的可能性，这一争议不可能用开展临床试验的办法来澄清的。有必要继续开展多次测试胰岛素敏感性，血压以及代谢综合征（MS）的其它组成成分的大规模纵向研究。但是就是这样做也不太可能得出明确结论，因为胰岛素敏感性和血压都有连续性的特征，此外，现在也还没有IR的标准定义和切点。虽然多数研究曾试图探明IR能否预示日后高血压的发生，但是人们也可以提出这样的问题：基线时较高的血压能否预示随访期间的高胰岛素血症或IR的加重？在《社区粥样硬化危险研究》中，Carnethon等在对9020名非糖尿病参试者11年随访的纵向分析中，确定了几个预告高胰岛素血症（定义为空腹血清胰岛素水平>=90百分位）的指标：包括基线腰围/臀围比、血尿酸及HDL水平、开始吸烟和变胖。偶测高血压也是高胰岛素血症的一个重要预示指标，虽然这种联系主要由随访期间所发生的肥胖所介导。这些分析提示高血压与高胰岛素血症之间的因果关系恐非为单相性。因此开展设计周密的前瞻性研究，恐怕也不可能彻底澄清这个到底先有鸡，还是先有蛋的问题。

虽然有若干支持IR和代偿性高胰岛素血症的发生先于高血压的生物学理由，但都不能使人完全信服。而且不论从正、反两个方面都可对其进行批驳。首先是有些在人体进行的研究表明，静脉滴注胰岛素可以引起独立于血糖水平的血去甲肾上腺素水平升高，收缩压增高和脉压差增大。另外一些研究则发现急性生理量胰岛素滴注引起前臂血管扩张，却不提升动脉压。其次，胰岛素可以通过其直接刺激作用和间接通过激活交感神经系统和肾素-血管紧张系统增强肾小管对钠的再吸收，从而加重钠潴留。由于钠虽然在原发性高血压的发病机制中起到重要作用，所以这使人们设想到IR可能在盐敏感个体中引发高血压。较高的钠摄入能引起IR，并增加2型糖尿病发病的危险。这一现象提示高血压和IR可能并非因果关系，而是两者具有共同的致病原因。特别要强调的是，肥胖、增重、不健康饮食和缺少体力活动都是高血压和IR发病的共有的决定性因素。作为IR和2型糖尿病一个重要预告指标的C反应蛋白（CRP）也已被认为与高血压的危险相关。这提示系统性炎症可能是引起IR和高血压的共同基础。

IR和高血压的密切关系，可以从MS得到进一步的了解。Reaven最早描述了IR与高胰岛素血症、血脂紊乱、原发性高血压、肥胖和糖耐量减退，或2型糖尿病诸危险因素的聚集，并命名为“X综合征”。1998年WHO将该综合征定名为“代谢综合征”。2001年美国《成年人高胆固醇血症检出、评估和治疗的国家考试计划专家组的第三次报告》（NCEP ATP III对MS的定义是：在中心性肥胖、甘油三酯增高、HDL降低、高血压和空腹血糖高（或已被诊所有糖尿病）这5项特征中具有3项，即可诊断为MS。在人们的概念里，IR应是MS的核心标志和根本原因，因为IR和MS所有其他成分，以及促炎（Proinflammatory）标志的升高，促血栓形成因素和内皮功能失调之间都存在密切联系。所有这些因素都被认为能增加心血管病的危险。有几项流行病学研究反映，无论按WHO定义还是NCEP ATPIII定义的MS都强烈预告偶发心血管事件的罹患率和死亡率。与之相比，高胰岛素血症和冠心病之间的关联较逊。在临床工作中，评估MS比测量空腹胰岛素水平似更为有用，更实际。

由于IR和高血压具有共同的饮食和生活方式的危险因素，两者也具有相似的慢性炎症和内皮功能失调等病理生理径路，所以关键问题是，改善胰岛素敏感性的药物干预是否也能降低高血压和心血管病的危险？最近，Esposito等进行了一项随机化临床试，验检地中海式饮食对MS和心血管危险因子的影响。干预组被要求增加全谷类、水果、蔬菜、干果和榄橄油的摄入，减少精制碳水化合物食品和动物脂肪的摄入。在2年的随访期中，干预组病人体重减轻较对照组多（P<0.001）。与对照组相较，采用地中海式饮食的干预组病人的高敏感性CRP的血清浓度和血压校对照组显著降低，胰岛素敏感性和内皮功能也得到改善。干预组MS的患病率显著降低，即便将两组体重减轻程度的差别进行调整后也是如此。在美国糖尿病预防计划（DPP）中，严格的生活方式干预，对预防糖耐量减退的参试者发生2型糖尿病是高度有效。此外，生活方式干预也显著降低血压，降低了CRP浓度和MS的发病率。这些研究成果提示改变饮食结构和生活方式针对MS的基本成因，因而改善胰岛素敏感性和减低多种血管危险因子。

数种药物治疗有望改善胰岛素敏感性和降低的血管危险：一类名为噻唑烷二酮（TZDs）的药物具有胰岛素增敏特性，且有降低血压、降低甘油三酯浓度、提高HDL水平和降低原发性标志的功能。PPAR激动剂可作为他汀类治疗2型糖尿病和MS病人中发挥有益的降脂作用的补充。诸如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）等降压药物已证明可以增进胰岛素敏感性及预防2型糖尿病，或延缓其发病。ACEIs和ARBs对胰岛素敏感性和糖尿病的作用，考虑部分系通过其阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，以及改善诸如骨骼肌等周围组织中的血管内皮功能所导介。

大量临床和流行病学证据表明，IR和高血压之间存在密切的联系。Arnlow等的研究提醒我们，要在一组高度相关的生物学变数中梳理出熟因熟果是多么困难，即便运用缜密的统计分析也是如此。对于IR和高血压，我们可能永远无法完全解决这个到底先有鸡，还是先有蛋的问题。但这并不妨碍我们推行有效的生活方式和药物干预来预防和治疗IR、高血压和MS。

（方儒修 译）