【摘要】

    目的：观察不同类型颈动脉粥样斑块患者血清妊娠相关蛋白-A（PAPP-A）、超敏C-反应蛋白（hsCRP）、氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）的变化及与斑块稳定性的相关性。

    方法：88例高血压伴颈动脉粥样斑块的患者根据超声斑块形态分为易损斑块（VP）组58例和稳定斑块（SP）30例，另选22例单纯高血压者为对照组，分别测定血清PARP-A、hsCRP、oxLDL，并观察患者颈动脉斑块声学密度定量（AD）值。

    结果：VP组斑块AD值（dB）明显低于SP组（27.14±4.64 vs 41.09±3.86,P<0.01）；与SP及对照组相比，VP组血清PAPP-A、hsCRP、oxLDL均明显升高（P<0.01），SP组oxLDL较对照组增高（P<0.05）；血清PAPP-A、hsCRP、oxLDL与斑块AD值均呈负相关（r值分为为-0.5097、-0.5163、-0.5245，p均<0.01），而PAPP-A与hsCRP、oxLDL均呈正相关（r值分为为-0.7597、-0.6144，p均<0.01）。

    结论：血清hsCRP、PAPP-A、oxLDL在颈动脉VP患者中明显升高，可作为VP的标志物。

    【关键词】动脉粥样硬化；颈动脉；声学密度定量技术；超声检查；妊娠相关蛋白-A；超敏C-反应蛋白；氧化型低密度脂蛋白。

    我们自2005年9月～2006年5月，选择高血压伴颈动脉粥样硬化（atheoscleorsis，AS）患者88例，另选20例单纯高血压者为对照组，分别检测血清妊娠相关蛋白-A（pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A）、氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）、超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hsCRP）等指标，并用超声密度定量技术（acoustic densi-tiometry，AD）测定患者颈动脉粥样斑块，以观察不同类型颈动脉粥样斑块患者血清PAPP-A、hsCRP、oxLDL的变化及其与斑块稳定性的相关性。现报告如下。

    1、 资料与方法

    1.1 临床资料：108例患者均系我科住院高血压病人，经彩色多普勒超声检查提示颈动脉易损斑块（vulnerable plaque，VP）者58例，稳定斑块（stable plaque，SP）者30例，无斑块并排除冠心病、高脂血症、糖尿病、脑卒中者20例作为对照组。VP组：男41例，女17例，年龄57～81岁，评价71.90±7.16岁，其中合并冠心病21例，糖尿病16例，高脂血症19例，陈旧性脑梗死10例；SP组：男21例，女9例，年龄51～82岁，平均71.29±8.58岁，其中合并冠心病6例，糖尿病5例，高脂血症7例，陈旧性脑梗死4例；对照组：男13例，女7例，年龄36～69岁，平均51.29±6.24岁。以上各组均排除免疫系统疾病、肿瘤及感染。

    1.2 标本采集和检测方法：所有患者于清晨空腹取血清-70℃冻存待检。血脂血糖采用常规生化方法测定；PAPP-A、oxLDL采用酶联免疫吸附法（ELISA）；hsCRP采用胶乳免疫增强比浊法试剂盒，在日立7170A全自动生化分析仪上检测。

    1.3 颈动脉超声检查：采用惠普5500型彩色多普勒超声，3.0-10MHz多平面变频探头。受检者取平卧位，头部偏向检查区对侧，充分伸展颈部，沿胸锁乳突肌外缘纵切扫查，依次显示颈总动脉及分叉部、颈内动脉起始处及颈外动脉。然后将探头旋转90°沿血管走行做横切扫查。测量颈动脉内膜-中层厚度（IMT）。

    1.4 斑块的判断标准：正常颈总动脉IMT<1.0mm，膨大处<1.2mm，将IMT≥1.2mm视为粥样硬化斑块形成。按回声特点将斑块分为扁平斑块、软斑块、硬斑块及溃疡斑块4种类型，软斑块及溃疡斑块为VP，扁平斑块及硬斑块为SP。

    1.5 AD值测定：应用3.0-10MHz扇型探头，固定图像的采集深度、增益等条件在整个研究中不变。获取斑块清楚的二维图像后，启动AD系统并设置在背向散射积分状态。由内至外选择3个测定点，测定AD值，结果取三次的均值。

    1.6 统计学方法：使用State7.0软件处理，本均数用均数±标准差（ ±s）表示，两均数比较采用t检验比较，多均数之间两两比较采用q检验，采用Spearman系数分析指标间的相关性，P<0.05为有统计学意义。

    2结果

    2.1 SP、VP两组斑块AD值及各组血清检测指标见表1。与VP组比较，SP组及对照组PAPP-A、hsCRP、oxLDL均明显降低（P均<0.01），SP组oxLDL较对照组增高（P<0.05）；SP组较VP组斑块AD值明显增加（P<0.01）。

    2.2血清PAPP-A、hsCRP、oxLDL与斑块AD值的相互关系。采用Spearman系数分析发现，PAPP-A、hsCRP、oxLDL与斑块AD值均呈显著负相关，r分别为-0.5097、-0.5163、-0.5245，F分别为29.49、31.25、32.63，P均<0.01；PAPP-A与hsCRP及oxLDL均呈显著正相关，r分别为-0.7597、-0.6144，F分别为117.36、40.66，p均<0.01；

    表1 各组血清检测指标及斑块AD值（ ±s）

组别	*n	斑块AD值（dB）	PAPP-A（mIu/L）	hsCRP（mg/L）	oxLDL（μg/dL）
VP*组	58	27.14±4.64	13.91±0.95	3.44±2.38	46.68±18.39
SP*组	30	41.09±3.86*	8.92±0.77*	1.00±0.69*	31.45±10.23*
对照组	20	————	8.64±0.71*	0.87±0.56*	25.34±7.52*#

    注：与VP组比较：*P<0.01；与SP组比较，＃P<0.05

    3 讨论

    近年研究发现，导致急性心脑血管事件的主要原因是动脉粥样硬化（atheoscleorsis，AS）斑块破裂和血栓形成，后者取决于斑块及血液的易损性。易损患者的及时识别对于预防急性心脑血管事件有重要的意义，寻找能反应血液及斑块易损性的循环标志物已成为近年来研究热点。

    AD技术是以背向散射积分为基础的超声组织定量方法，可以对斑块的稳定性进行判断，并可对斑块组织成分和回声进行定量检测。本研究中，SP组斑块AD值较VP组明显提高（P<0.01），表明通过对颈动脉斑块的AD值测定，可有效监测动脉硬化程度及斑块稳定性的定量评估。

    急性冠脉事件与斑块破裂有关，炎症可能是一种重要的触发机制。斑块破裂及糜烂几乎总是与炎症共存，巨噬细胞还可通过吞噬作用或释放基质金属蛋白酶（matrix metallo-proteinase，MMPS）降解细胞外基质，削弱纤维帽。CRP是反映炎症程度的可靠指标，大量的研究证实，CRP与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。本研究中VP组血清hsCRP浓度明显上升，且其与斑块AD值成负相关。提示炎症在VP的发生发展中起着重要的作用。

    氧化应激特别脂质过氧化与斑块稳定性有关，oxLDL可以通过（1）清道夫受体被巨噬细胞大量吞噬，增加斑块粥瘤脂质含量，从而降低斑块稳定性；（2）刺激巨噬细胞表达MMPs，增加纤维帽内细胞外基质降解，从而增加斑块易损性；（3）oxLDL中胆固醇的产物，如7-β羟固醇与VSMC凋亡密切相关，内膜VSMC凋亡可导致斑块的胶原和SMC减少及纤维帽变薄，使斑块不稳定；（4）由巨噬细胞产生并释放到细胞外的大量ROS，可经MMPs中的MMP-2和MMP-9作用于胶原I纤维，促进以胶原为基础的细胞外基质降解，导致纤维帽变薄和斑块破裂，从而引起As病变的不稳定等机制影响斑块的稳定性。本研究显示，与单纯高血压组相比，SP、VP患者外周血oxLDL水平均明显升高（P分别<0.05、0.01），而以VP组更显著（p<0.01），血清oxLDL与斑块AD值呈显著负相关（P<0.01），提示在VP的发生发展过程中氧化应激起着非常重要的作用。

    MMP可以降解细胞外基质，消弱纤维帽的结构，在促进斑块破裂的过程中有着重要作用。PAPP-A作为新近发现的一种MMP超家族成员，也具有MMP类似的特性，能削弱斑块结构，纤维帽变薄，使其更为脆弱，引起斑块的破裂。

    本研究中，VP患者外周血PAPP-A显著升高（P<0.01），血清PAPP-A与斑块AD值均呈显著负相关（P<0.01），表明血清PAPP-A可作为斑块不稳定的标志物，这与Bayes-Genis等研究相一致。

    本研究结果显示，在VP发生发展过程中，炎症、斑块内的氧化应激及MMP起着重要左右，并且相互作用相互影响，血清PAPP-A、hsCRP及oxLDL均可作为VP的循环标志物。