| 综述：急性冠脉综合征的炎性生物标记物（1） |
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| 作者：Ehrin J. 文章来源：Armstrong etal Circulation 2006;113:e72-e75 点击数： 更新时间：2007-8-20 |
前言
急性冠脉综合征(ACS)是一种多因素疾病，表现为炎症反应、斑块破裂、继发性血栓形成、进行性机械性梗阻以及血流动力学阻塞。ACS由轻及重，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。心电图和心肌细胞坏死标记物可用于确定ACS类型，并可指导ST段抬高型心肌梗死的再灌注治疗；然而对于非ST段抬高型(NSTE) ACS患者来说，有关其长期危险性和最佳二级预防方面还有许多未明之处。现在，越来越多的生物标记物被用于识别那些日后心血管病事件危险性较高的ACS患者。
在众多生物标记物中，比较引人注目的是炎性生物标记物。动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂的过程有多种炎症机制参与，包括内皮功能障碍、白细胞迁移、细胞外基质降解和血小板活化（图）。比较理想的炎性生物标记物应该能够定量评价心血管特异性炎症，从而预测动脉粥样硬化及其临床并发症的复发风险。由于这些标记物是从另一个侧面反映ACS的病理生理过程，因而可能为临床医师提供不同于心肌坏死和血流动力学应激标记物的其它信息。
图：
炎性生物标记物参与ACS的病理生理过程。本图显示的是ACS时动脉粥样硬化斑块的发展与局部血管事件的发生，炎性生物标记物的重要性以半定量方式表示。细胞因子和急性期反应物，例如IL-6、MCP-1、TNF-a、IL-18、IL-10、CRP和血清淀粉样蛋白A(SAA)，都可能是导致动脉粥样硬化斑块发生的炎性标记物。内皮粘附分子活化，例如ICAM (细胞间粘附分子)、VCAM (血管细胞粘附分子)和E-选择素，能够促进单核细胞粘附以及白细胞渗出到血管外间隙中。这些粘附分子的可溶形式（sICAM、sVCAM和sE-选择素）提示内皮细胞的活化程度。ACS时von Willebrand因子(vWF)迅速增高可能也反映内皮细胞活化。脂纹中的氧化应激能够促进LDL氧化和泡沫细胞形成。髓过氧化物酶(MPO)、分泌型磷脂酶A2 (sPLA2)以及脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)的血浆水平可能反映动脉粥样硬化斑块内的氧化应激程度。动脉粥样硬化斑块内的炎症应激能够刺激血管生成，从而容易导致斑块内出血和斑块不稳定。血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子 (PlGF)和肝细胞生长因子(HGF)都是有力的血管生长因子，容易引起斑块不稳定。斑块内炎症还会引起基质金属蛋白酶(MMPs)活化，包括MMP-1、-2,、-9以及妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A) (PAPP-A)，这些MMPs能够降解纤维帽，从而使稳定斑块变得不稳定。不稳定斑块破裂和/或糜烂将会导致血栓形成，同时伴有血小板活化以及sCD40L、P-选择素水平升高。在未出现明显的ACS前血小板也会活化，进而直接引起动脉粥样硬化的发生发展（未显示）。（本图选自Libby P.，并获其同意。Current concepts of the pathogenesis of acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104:365–372.）
本综述系列总结了当前我们对炎性标记物的了解内容，介绍了这些标记物在ACS中的病理生理作用，以及有关其预后意义的临床证据。我们按照先后顺序依次讨论了斑块破裂的各种炎症介质。实际上，这些过程是相互纠缠在一起，并且同时发生的。第一部分主要讲述细胞因子，第二部分是急性期反应物和内皮细胞活化的生物标记物，第三部分是氧化应激的生物标记物和血管生长因子，第四部分是基质金属蛋白酶和血小板活化的生物标记物。
细胞因子
细胞因子是具有多种作用的一组蛋白，能够调节白细胞活性。在急性反应期，细胞因子，如白介素(IL)-1和IL-6，刺激反应蛋白生成，其中包括C-反应蛋白(CRP)。IL-6和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是参与ACS的主要的细胞因子和生物标记物。对于临床上可能用到的其它细胞因子，本文也略加讨论。
白介素-6
IL-6是一种广泛存在的细胞因子，对于白细胞和内皮细胞活化十分重要，此外它还促进肝脏急性期反应物的产生，其中包括CRP。IL-6在动脉粥样硬化斑块的肩区表达，通过刺激基质金属蛋白酶MCP-1和肿瘤坏死因子(TNF)-a表达导致斑块不稳定。
同稳定型心绞痛患者相比，ACS患者血浆IL-6水平较高。不稳定型心绞痛患者如果入院后48小时IL-6水平较入院时升高，则易发生联合终点事件，包括死亡、心肌梗死或顽固性心绞痛。FRISC-II研究(Fragminand/or early Revascularization during InStability in Coronaryartery disease)发现，IL-6升高 (>5 ng/L)与6个月、12个月死亡率较高有关，并且与心脏肌钙蛋白T作用相加，但彼此独立。IL-6水平升高还能识别早期介入治疗最能减少死亡危险的患者。这些结果提示，IL-6水平升高有助于识别病情较重的患者，积极的治疗措施可能对这些患者更有益。然而，IL-6水平昼夜差异较大，并且缺乏确证性研究的支持，因此限制了它用作ACS生物标记物。
单核细胞趋化蛋白-1
MCP-1是一种趋化因子，通过刺激白细胞与内皮结合和向炎症部位迁移而促进单核巨噬细胞活化。动物实验发现，抑制MI小鼠模型MCP-1信号传导通路能够提高其4周时的生存率，改善左室功能，说明MCP-1在ACS的病理生理过程中具有一定作用。
OPUS (Orbofiban in Patients with UnstableCoronary Syndromes)-TIMI 16试验表明，MCP-1水平>238 pg/Ml与10个月后发生死亡或MI的危险性增高有关，即使对传统危险因素进行调整后亦如此。在不稳定型心绞痛患者中，冠状窦中的MCP-1水平与冠脉造影显示的冠状动脉粥样硬化程度相关。尽管MCP-1水平主要用于反映动脉粥样硬化病变程度，但是由于它在动脉粥样硬化中的重要作用，因此有望成为治疗靶点。
其它细胞因子
TNF-a是一种促炎细胞因子，参与ACS后的心肌功能障碍与重构。CARE (CholesterolAnd Recurrent Events)试验显示，近期MI患者如果研究入选时的TNF-a水平高于对照者，则易发生再次MI或死亡，TNF-a水平>第95百分位对照值的患者，死亡或非致死性MI的危险性是对照组的2.7倍。
IL-18可以促进干扰素-g表达，后者与斑块进展有关。给予外源性IL-18能够显著增加动脉粥样硬化小鼠模型的病变体积。人不稳定型颈动脉斑块中的IL-18 mRNA表达水平高于稳定斑块，提示IL-18与斑块稳定性下降以及最终破裂有关。对冠脉造影证实的一组不稳定型心绞痛患者进行的一项前瞻性研究发现，IL-18水平在第4个四分位区(>77.7 pg/mL)的患者长期随访过程中发生心血管死亡的危险性明显升高；而在稳定型心绞痛患者中也有类似发现。
IL-10不同于上述ACS生物标记物，它具有抗炎作用。在CAPTURE (c7E3 AntiPlatelet Therapyin Unstable REfractory angina)研究中，IL-10升高的患者发生死亡或非致死性MI的危险性较低。CRP和IL-10均升高的患者危险性低于CRP升高而IL-10不高的患者，提示IL-10具有拮抗ACS炎症介质的作用。
其它细胞因子，例如巨噬细胞抑制细胞因子-1和可溶性TNF受体(sTNFR1/sTNFR2)，也有望用于预测冠心病发生，但是有关这些标记物在ACS危险分层中的应用还需进一步研究。随着参与ACS的细胞因子不断被发现，我们不仅要明确这些标记物之间的病理生理关系，还要弄清它们能否提供临床意义已经明确的炎性生物标记物（例如CRP）之外的其它独立预后信息。此外，临床医师在阅读新标记物的预测值报告时，应当注意研究者们选用的该标记物切点是否合适，这一点非常重要。
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