1.Am J Nephrol. 2006;26(6):531-5.

    The emerging role of vascular smooth muscle cell apoptosis in atherosclerosis and plaque stability（血管平滑肌细胞凋亡在动脉粥样硬化形成和斑块稳定性中的作用）

    Clarke M, Bennett M.

    加速形成的动脉粥样硬化既是慢性肾衰的成因也可以是其发展结果。血管平滑肌细胞（VSMCs）是动脉粥样硬化斑块的主要成分，在终末病变中增加斑块的稳定性。相反，VSMC凋亡与动脉粥样硬化形成的一系列有害结果相关，包括斑块破裂、血管重构、血液凝固、炎症和钙化。虽然VSMC凋亡与这些过程共同发生，但是否与这些疾病密切相关尚未清楚，由于凋亡常伴随血管损伤或重构而发生。使用选择性诱导VSMC 凋亡的转基因鼠，近期的一项研究确定了VSMC 凋亡在正常血管和动脉粥样硬化斑块所发挥的作用。令人惊讶的是，正常动脉可以经受巨大细胞的丢失而无明显特性的改变。正常血管即使是在缺乏专门的吞噬细胞时，也显示出对凋亡小体的高度清除能力。相反，斑块中，仅VSMC凋亡就足以引起易损性的多种特性发生变化从而导致斑块破裂。研究证实VSMC凋亡是决定斑块稳定性的关键过程，也是动脉粥样硬化的重要结果。        （曹冬黎     编译）

    2.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Dec;26(12):2630-7.

    Endotoxin induces toll-like receptor 4 expression in vascular smooth muscle cells via NADPH oxidase activation and mitogen-activated protein kinase signaling pathways（内毒素通过NADPH氧化酶活性和细胞分裂素(丝裂原)活化蛋白激酶信号途径诱导toll样受体4在血管平滑肌细胞表达）

    Lin FY, Chen YH, Tasi JS, Chen JW, Yang TL, Wang HJ, Li CY, Chen YL, Lin SJ.

    目的：Toll样受体4 （TLR4）在介导内毒素诱导是细胞炎症和调节血管平滑肌细胞增殖中起重要的作用，与动脉粥样硬化形成和再狭窄有关。研究调查有关脂多糖（LPS）诱导的TLR4在VSMCs 表达的机制。方法和结果：用LPS刺激人类主动脉平滑肌细胞（HASMCs）明显增加TLR4表达。这种增加被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶（包括活化的p47(phox)和Rac1亚单位）调节，该酶介导活性氧簇的产生和细胞分裂素（丝裂原）活化蛋白激酶信号途径的活化。用聚乙烯—乙二醇—共轭结合的超氧化物歧化酶、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、二亚苯基碘鎓（DPI）或夹竹桃麻素处理明显降低LPS介导的TLR4表达。放线菌素D跟踪实验显示LPS增加TLR4 mRNA的半衰期。通过RNA干扰敲除RAC1基因表达，使用DPI、夹竹桃麻素或NAC抑制NADPH氧化酶活性明显降低TLR4 mRNA稳定性。实验在动物模型证明给予LPS导致兔主动脉气囊损伤诱导的新内膜增生和TLR4表达明显增加。结论：结果显示NADPH氧化酶活性、mRNA稳定性和MAPK信号途径对增加HASMCs中TLR4表达中起关键性作用，可促进血管炎症和心血管功能紊乱。         （曹冬黎     编译）

    3.Eur J Cell Biol. 2006 Dec;85(12):1241-52. 

    Posttranslational nitrotyrosination of alpha-tubulin induces cell cycle arrest and inhibits proliferation of vascular smooth muscle cells（α微管蛋白翻译后酪氨酸硝基化诱导细胞周期停滞及抑制血管平滑肌细胞的增殖）

    Phung AD, Soucek K, Kubala L, Harper RW, Chloe Bulinski J, Eiserich JP.

    血管平滑肌细胞的过度增殖是动脉粥样硬化及相关的血管病变的一个标志。微管对于哺乳动物细胞的许多方面包括增殖，迁移，信号转导都很重要。α微管蛋白是细胞骨架的一部分，是细胞蛋白中特有的。在其中进行着一个可以逆转的翻译后修饰，对C末端酪氨酸残余转运 （Glu-tubulin）和再添加（Tyr-tubulin）。然而，α微管蛋白这种可逆的脱酪氨酸化/酪氨酸化循环是可以调节细胞生物的各个方面，但是这种翻译后修饰的具体功能仍不清楚。这里，我们提供的证据表明再血管平滑肌细胞的增殖中需要α微管蛋白的脱酪氨酸化。鼠主动脉平滑肌细胞的增殖回应血清是短暂性地与α微管蛋白的脱酪氨酸化相关 而与α微管蛋白乙酰化无关；Glu-tubulin在细胞周期开始后地12到18小时之间达到最大值。加入含有3－硝基－1酪氨酸（NO2Tyr）的培养基，促使α微管蛋白选择性的酪氨酸硝基化 ，同时Glu-tubulin减少，cyclins A 和E表达降低，减少微管正端结合蛋白EB1的联系，抑制细胞增殖。α微管蛋白酪氨酸硝基化没有降低坏死或凋亡的鼠主动脉平滑肌细胞，相反导致细胞周期停滞在G(1)/S，同时降低DNA合成。这些结果表明α微管蛋白C末端和脱酪氨酸化在调节血管平滑肌细胞周期进展中发挥重要作用。        （谢闵     编译）

    4.Am J Physiol Renal Physiol. 2006 Dec 26.

    expression of atherosclerotic parameters through protein kinase pathways（甲状旁腺素经蛋白激酶途径刺激内皮细胞表达动脉粥样硬化指标）

    Rashid G, Bernheim J, Green J, Benchetrit S.

    甲状旁腺素（PTH）是一种全身主要的钙调节激素，与尿毒症血管改变相关。PTH被认为可能对血管构建有着毒性作用，于是对PTH对晚期糖基化终产物（RAGE）受体和白介素6 （IL-6） mRNA和蛋白的表达进行研究。这些指标可能与血管钙化，动脉粥样硬化或者小动脉硬化相关。10-12－10-10 mol/L PTH刺激人脐静脉内皮细胞（HUVEC）24小时。逆转录PCR技术检测RAGE 和 IL-6mRNA表达。western blot检测RAGE蛋白水平，ELISA检测IL-6分泌。评价PTH影响HUVEC功能的途径。PTH（10-11－10-10mol/L） 显著增加RAGE mRNA表达和蛋白表达。PTH也显著提高IL-6mRNA的表达而未改变RAGE蛋白表达水平。使用蛋白激酶（PKC 或 PKA）抑制剂或一氧化氮合酶抑制剂显著降低RAGE和IL-6mRNA表达和RAGE蛋白表达。PTH刺激RAGE和IL-6的mRNA表达和RAGE的蛋白表达。这些刺激效应可能是通过PKC和PKA途径同时也是依赖NO途径来完成的。这些数据可能解释了PTH对于动脉粥样硬化和动脉粥样硬化的进展中的作用。        （谢闵      编译）

    5.Atherosclerosis. 2006 Dec;189(2):318-27.

    Selective effect of conjugated linoleic acid isomers on atherosclerotic lesion development in apolipoprotein E knockout mice（载脂蛋白E敲除小鼠的动脉粥样硬化病变进程中共轭亚油酸的选择性效应）

    Arbones-Mainar JM, Navarro MA, Guzman MA, Arnal C, Surra JC, Acin S, Carnicer R, Osada J, Roche HM.

    研究表明共轭亚油酸（CLA）可以抑制动脉粥样硬化，但是在给予多种不同的CLA异构体的不同动物模型却是相反的结果。研究提出假设：单个的CLA异构体可以发挥致不同的动脉粥样硬化作用。ApoE(-/-)小鼠给予等能量、等氮量的西方饮食，包括0.15% 胆固醇和1% （w/w） cis-9,trans-11-CLA （c9,t11-CLA）、trans-10,cis-12-CLA （t10,c12-CLA）或者油酸（对照饮食）12周。在饮食干预的后，评价CLA异构体在动脉粥样硬化血管病变的进程，脂质代谢，炎症和氧化应激中的作用。t10,c12-CLA饮食具有重要的促动脉粥样硬化作用，而c9,t11-CLA则阻碍动脉粥样硬化的进程。t10,c12-CLA 饮食后，评价主动脉损伤内侧发现在背侧和腰侧延伸部位出现动脉粥样硬化的聚集。此外，喂养t10,c12-CLA后出现高脂血症，较高水平的8-异前列腺素F2α，含有较少的平滑肌和纤维成分，较多的巨噬细胞的动脉粥样硬化脆性斑块。通过检测血浆壳三糖苷酶活性与对照组和c9,t11-CLA饮食组比较。与MOMA染色或单核细胞化学引诱物蛋白－1相比血浆壳三糖苷酶活性与斑块内容物密切相关。结果表明CLA异构体在不同程度上调节动脉粥样硬化的进展，c9,t11-CLA阻碍，而t10,c12-CLA促进动脉粥样硬化。这些相反的作用或许是因为在脂质，氧化，炎症及其病理过程中纤维肌肉成分的不同所决定的。在这种鼠模型中，血浆壳三糖苷酶是通过高脂饮食的干预改变斑块单核细胞的活性一种更好的指示剂。        （谢闵     编译）

    6.Curr Vasc Pharmacol. 2007 Jan;5(1):61-8.

    Vascular disease: a new progenitor biology（血管疾病：一个新的原发生生物学疾病）

    Metharom P, Caplice NM.

    血管疾病是动脉粥样硬化这种能影响到成年人各层血管壁病变的主要结果。我们对动脉粥样硬化的理解在过去的三年里已经有了很大的提高，从最初的基于血管内脂类沉积和纤维细胞增殖的假设到更多的复杂各个相互影响的传统风险因素，如炎症和免疫系统引发的全血管生物学病理改变。最近更多的循环系统祖细胞被发现在改型的血管壁中具有可以向不同的方向分化的能力。最近关于动脉粥样硬化的研究因此总围绕生物科学的扩展领域来展开，从分子遗传学，经典的血管生物学，以及主细胞生物免疫学和血管发生。然而，在最初研究过后的十年，科学家们始终对血管祖细胞和动脉粥样硬化的发生发展及稳定之间的密切关系知之甚少。最近几年里，有关骨髓源性祖细胞的发现给我们带来了令人兴奋的消息，即把骨髓源性祖细胞生物学的概念和经典的动脉粥样硬化概念进行融合，用发展的观念来看待髓样细胞的进化和内皮/平滑肌细胞在受损的血管壁中的行分化。在这种背景下，早期伴随血管损伤的动脉粥样硬化可能会有新生血管形成和再内皮化，这样一来，来自骨髓源性的血管祖细胞就有了非常重要的作用。对于这篇文章来说，重点将放在内皮祖细胞（EPC），平滑肌祖细胞（SPC）和假定的骨髓样前体。           （刘晓辉      编译）

    7.J Vasc Res. 2007 Jan 11;44(2):138-14.

    Functional Analysis of an Established Mouse Vascular Endothelial Cell Line（血管内皮细胞系小鼠标本的功能分析）

    Nishiyama T, Mishima K, Ide F, Yamada K, Obara K, Sato A, Hitosugi N, Inoue H, Tsubota K, Saito I.

    背景：细胞系在用于理解细胞机制的体外研究中是非常有用的。我们研究的目的是寻找一个新的永生的主动脉血管内皮细胞（EC）系，却保持内皮细胞的特征，从而可以推进对ECs的研究。方法：用p53基因缺失的小鼠主动脉培养超过一百代的方法复制小鼠的主动脉血管内皮细胞系（MAEC）标本。评估内皮细胞标识物的表达，并用电镜和结合测定分析这种细胞系的功能。结果：MAEC仍然保留有很多内皮细胞的特质如鹅卵石样表现，接触抑制性生长，主动吸收低密度脂蛋白的乙酰化物，存在Weibel-Palade 小体和几个EC标记。MAECs在体内和体外的试管试验中均体现出活性。另外，最重要的，肿瘤坏死因子α，一种炎症性的细胞因子，可以促进淋巴细胞与MAECs的粘合，我们推测MAECs可以促进动脉粥样硬化和体内局限性炎症反应的研究。结论：我们描述MAECs的形态学和细胞生物学特性，提供其保留的内皮特性的强有力的证据。这种新型的细胞系对ECs的生物学研究可能是一种非常有用的工具。        （刘晓辉      编译）

    8.Front Biosci. 2007 Jan 1;12:2530-45.

    Roles of transglutaminases in cardiac and vascular diseases（转谷氨酰胺酶在心血管疾病中的作用）

    Sane DC, Kontos JL, Greenberg CS.

    所有的转谷氨酰胺酶都有共同的转酰胺基作用，或者交联谷氨酰胺和赖氨酸残基从而形成赖氨酰谷氨酰基异肽键。血浆酶原因子XIII对纤维蛋白凝块的抗溶解纤维蛋白的融解作用是非常重要的。其它的转谷氨酰胺酶家庭成员，如组织转谷氨酰胺酶或TG2在心肌病，血管细胞和巨噬细胞中的表达非常丰富。转谷氨酰胺酶的多种功能都依赖于它们的转酰胺基作用的活性。例如，TG2结合和水解GTP，借此促成几个G蛋白配对的受体信号转导。大量的证据表明XIII 因子和TG2在心血管病理生理中有新的作用，包括（a）调整血小板活性；（b）调节葡萄糖；（c）促进高血压的发生；（d）影响动脉粥样硬化的发展；（e）调节血管的渗透性和血管新生；（f）提高心肌信号、收缩活性、局部缺血/再灌注损伤。在这篇文章中，我们总结转谷氨酰胺酶家族中的两个成员在心血管生物学的作用，即XIII因子 和TG2。           （刘晓辉     编译）

    9.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Jan 25.

    Deficiency of Glutathione Peroxidase-1 Accelerates the Progression of Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice（在载脂蛋白E缺乏的小鼠身上发现谷光苷肽过氧化物酶-1的缺失会加速动脉粥样硬化的进展）

    Torzewski M, Ochsenhirt V, Kleschyov AL, Oelze M, Daiber A, Li H, Rossmann H, Tsimikas S, Reifenberg K, Cheng F, Lehr HA, Blankenberg S, Forstermann U, Munzel T, Lackner KJ.

    背景：最近我们曾经报道红细胞谷光苷肽过氧化物酶-1的活性与临床冠心病患者发生心血管疾病的概率成反比。现在的研究分析在载脂蛋白E缺乏的小鼠身上谷光苷肽过氧化物酶-1缺失将在它们发生动脉粥样硬化中所起的作用。方法和结果：将雌性载脂蛋白E缺乏的小鼠分成有谷光苷肽过氧化物酶-1组和缺失组，并分别给予它们6、12及24周的Western 法喂养，24周后，双缺失的小鼠（GPx-1(-/-)ApoE(-/-)）相对于有载脂蛋白E的小鼠来说发展成明显的动脉粥样硬化。另外，谷光苷肽过氧化物酶-1的缺乏可以通过增加细胞构成来改变粥样硬化病变带来的损伤。功能性实验显示谷光苷肽过氧化物酶-1缺失可以在增加所有的氧化应激的同时也增加活性氧簇浓缩物在主动脉壁的浓度。双缺失小鼠的腹膜巨噬细胞表现出一种体外增殖的倾向以回应巨噬细胞集落刺激因子。而且，我们发现作为氧化亚硝酸盐产物标记物的低水平的活性氧化亚氮在酪氨酸硝化作用增加的同时也有所上升。结论：在载脂蛋白E缺乏的小鼠身上抗氧化物酶的缺乏加速并改变粥样硬化病变过程。            （刘晓辉        编译）

    10.Am J Pathol. 2007 Jan;170(1):416-26.

    Complement C1q reduces early atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice（在低密度脂蛋白受体缺乏的小鼠中补体1q可以缓和早期动脉粥样硬化）

    Bhatia VK, Yun S, Leung V, Grimsditch DC, Benson GM, Botto MB, Boyle JJ, Haskard DO.

    我们研究经典补体途径在杂交的C1q缺乏（C1qa-/-）与低密度脂蛋白敲除 （Ldlr-/-）小鼠动脉粥样硬化生成中所起的作用。用普通的啮齿目动物饲养方法喂养小鼠直到22周。与Ldlr-/-小鼠相比，在C1qa-/-/Ldlr-/-小鼠中主动脉根部损伤达三倍之多（3.72±1.0% 主动脉根部相对 1.1±0.4%；平均±抽样，P < 0.001）。另外，C1qa-/-/Ldlr-/-小鼠的细胞结构损伤要复杂的多，同时有血管平滑肌细胞的增殖。尽管每单位面积损伤处都有明显的补体5b沉积的减少，但是C1qa-/-/Ldlr-/-小鼠的主动脉根部的损伤仍然是很大的，似乎有一种重要的近端途径活性的作用。C1qa-/-/Ldlr-/-小鼠在分开caspase-3（细胞凋亡蛋白酶）染色，末端脱氧核苷酸（基）转移酶内切口标记测定后凋亡细胞是极容易被测到的，然而Ldlr-/-小鼠却没有。这是第一次陈述经典补体途径在动脉粥样硬化生成中的作用。C1qa-/-/Ldlr-/-小鼠的主动脉根部所发生的大损伤是与补体1q在处理濒死细胞内环境稳定中的作用是一致的。这个研究表明摘除有作用的凋亡细胞在控制早期动脉粥样硬化损伤的范围和复杂性上都有重要的作用。           （刘晓辉       编译）

    11.Circulation. 2007 Jan 30;115(4):501-8.

    FTY720, a synthetic sphingosine 1 phosphate analogue, inhibits development of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice（FTY720——一种人工合成的1－磷酸神经鞘氨醇类似物能抑制低密度脂蛋白受体缺失小鼠动脉粥样硬化发展）

    Nofer JR, Bot M, Brodde M, Taylor PJ, Salm P, Brinkmann V, van Berkel T, Assmann G, Biessen EA.

    背景：许多体外实验表明1－磷酸神经鞘氨醇（S1P），是一种与高密度脂蛋白相伴随的具有生物活性的可溶性神经鞘脂，它至少部分解释了高密度脂蛋白的有效的抗炎作用，而人们就认为高密度脂蛋具有潜在抗动脉粥样硬化作用。现有相关实验证明：调整S1P信号通路会影响小鼠动脉粥样硬化的发展。方法和结果：高胆固醇饮食的低密度脂蛋白受体缺失小鼠给予FTY720（人工合成的1－磷酸神经鞘氨醇类似物），低剂量（每天0.04mg/kg）或高剂量（每天0.4mg/kg），一共持续16周。FTY720呈剂量依赖性减少动脉粥样斑块形成，在主动脉根部和头臂干，几乎完全阻止坏死中心的形成。给予FTY720处理，血脂没有改变，但是脾细胞增殖降低和血浆干扰素－γ水平下降表明：FTY720在高剂量时能减少淋巴细胞数目以及明显地干扰了淋巴细胞的功能。给予FTY720处理，血浆中细胞因子如肿瘤坏死－α、白细胞介素－6、白细胞介素－12水平下降、正常T细胞表达和分泌下调。更为重要的是，FTY720处理的低密度脂蛋白受体缺失小鼠中，脂多糖所致亚硝酸盐或硝酸盐和白细胞介素－6（两种经典的巨噬细胞活化标记物）的产生被抑制，而白细胞介素－4诱导产生白细胞介素－1（巨噬细胞活化标记物）受体拮抗剂在腹膜巨噬细胞增加。结论：现有实验结果表明S1P类似物通过调节淋巴细胞和巨噬细胞功能抑制动脉粥样硬化进展，这些结果和S1P所致高密度脂蛋白潜在抗动脉粥样硬化作用相符合。             （黄宜娥       编译）

    12.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Jan 18.

    Angiotensin II Induces Endothelial Xanthine Oxidase Activation. Role for Endothelial Dysfunction in Patients With Coronary Disease（血管紧张素Ⅱ诱导内皮黄嘌呤氧化酶激活和内皮功能异常在冠状动脉疾病病人作用）

    Landmesser U, Spiekermann S, Preuss C, Sorrentino S, Fischer D, Manes C, Mueller M, Drexler H.

    目的：黄嘌呤氧化酶（XO）是超氧化物主要的来源，它可以导致动脉粥样硬化的内皮功能异常。但是，内皮XO激活途径还不确定。我们测定了血管紧张素Ⅱ（Ang II）对内皮XO的影响和冠状动脉疾病病人血管紧张素Ⅱ与内皮功能异常的关系。方法和结果：在培养的内皮细胞中，经Ang II处理后，我们测定XO蛋白表达水平和XO依赖性超氧化物产量；而对冠状动脉疾病病人，用AT1-受体拮抗剂氯沙坦、XO抑制剂别嘌呤醇或者安慰剂处理，我们于处理前4周和处理后4周用ESR光谱测定内皮XO活性，并测定了内皮依赖的血管舒张作用。在培养的内皮细胞中，Ang II大大提高了内皮XO蛋白的表达和XO依赖性超氧化物产量，但是它可以被NAD(P)H氧化酶抑制。在冠状动脉疾病病人体内，氯沙坦、别嘌呤醇降低内皮XO活性，而安慰剂不能。XO抑制剂别嘌呤二醇在氯沙坦、别嘌呤醇处理前就可以改善内皮依赖的血管舒张。结论：这些结果表明一个新的机制：通过激活对氧化还原敏感的XO，Ang II促进了内皮氧化应激。在冠状动脉疾病病人中，氯沙坦降低内皮XO活性或许可以改善内皮功能。         （黄宜娥       编译）

    13.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Jan 25.  

    Critical Role for Casein Kinase 2 and Phosphoinositide-3-Kinase in the Interferon-{gamma}-Induced Expression of Monocyte Chemoattractant Protein-1 and Other Key Genes Implicated in Atherosclerosis（酪蛋白激酶2和3-磷酸肌醇激酶在干扰素－γ诱导动脉粥样硬化相关的单核细胞化学趋化蛋白－１和其它关键基因表达的过程中具有关键作用）

    Harvey EJ, Li N, Ramji DP.

    目的：干扰素－γ（IFN-gamma）介导的巨噬细胞基因表达调控在动脉粥样硬化发病过程中起了重要作用。为了研究巨噬细胞IFN-gamma信号通路作用的潜在机制，我们把单核细胞趋化蛋白（MCP）－1作为基因模型。方法和结果：酪蛋白激酶2 （CK2）、3-磷酸肌醇激酶（PI3K）和蛋白酪氨酸激酶（JAK）- 2抑制干扰素－γ诱导巨噬细胞（MCP）－1的表达。AKT是PI3K的下游靶点。电泳迁移率变动分析和染色质免疫沉淀作用表明：在MCP-1基因启动子中，信号转导蛋白和转录激活子（STAT）-1与IFN-gamma 作用元件结合。通过表达（JAK）-1、（JAK）-2、（CK2）、（STAT）-1和AKT的显性负相关形式，可以抑制IFN-gamma对MCP-1基因启动因子和人工合成的包含有（STAT）-1反应元件启动因子的激活。通过第727位丝氨酸磷酸化可以激活（CK2）、（STAT）-1和AKT。在动脉粥样硬化发病过程中，通过这些细胞因子对其他基因调节，揭示了在IFN-gamma信号通路中PI3K/AKT基因独特性。结论：这些研究结果表明动脉粥样硬化发病过程中，PI3K/AKT 和 CK2在IFN-gamma信号通路的相关基因表达的改变。               （黄宜娥      编译）

    14.Mol Cell Biol. 2007 Apr;27(7):2676-86.

    FoxO4 Regulates Tumor Necrosis Factor Alpha-Directed Smooth Muscle Cell Migration by Activating Matrix Metalloproteinase 9 Gene Transcription（FoxO4通过激活基质金属蛋白酶－9基因转录来调节肿瘤坏死因子－a 介导的平滑肌细胞迁移）

    Li H, Liang J, Castrillon DH, Depinho RA, Olson EN, Liu ZP.

    血管再狭窄和动脉粥样硬化血管损伤和炎症的过程中，血管平滑肌细胞（SMCs）的表型调节在血管壁从分化到增殖起了重要作用。基质金属蛋白酶－9（MMP9）是MMP蛋白酶家族的成员之一，它参与了细胞外基质的合成和降解。血管再狭窄和动脉粥样硬化发展过程中，MMP9向上调节促进SMC的迁移。在实验过程中，我们发现FoxO4激活基质金属蛋白酶－9基因转录调节肿瘤坏死因子－α信号通路。用小分子干扰RNA或基因敲除抑制FoxO4表达在体外可以降低平滑肌细胞迁移能力，在体内可以抑制新生内膜形成和MMP9的表达。进一步实验表明MMP9转录激活需要FoxO4的N－末端、Sp-1交互区域和C－末端激活区。肿瘤坏死因子－α信号通路向上调节核FoxO4活性。我们把FoxO4放在转录调控中心，把平滑肌细胞重塑的基因转录和上游细胞因子信号通路连接起来，同时把FoxO4作为潜在的治疗动脉血管壁增殖疾病的靶点。           （黄宜娥     编译）

    15.J Thorac Cardiovasc Surg. 2007 Jan;133(1):155-61. 

    Matrix metalloproteinase and tissue inhibitor expression in atherosclerotic and nonatherosclerotic thoracic aortic aneurysms（动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化性胸主动脉瘤中基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的表达 ）

    Schmoker JD, McPartland KJ, Fellinger EK, Boyum J, Trombley L, Ittleman FP, Terrien C 3rd, Stanley A, Howard A.

    目的：基质金属蛋白酶和它的抑制剂表达改变影响了动脉粥样硬化性腹主动脉瘤的形成。它们和胸主动脉瘤的关系尚不清楚。 本实验通过和年龄一致的对照组对比，研究了动脉粥样硬化和基质金属蛋白酶和它的抑制剂表达。方法：24例动脉粥样硬化组病人和63例非动脉粥样硬化性动脉瘤组病人，分别用抗体来测定基质金属蛋白酶－2和基质金属蛋白酶－9的活性，用酶联免疫吸附测定组织抑制剂－1和组织抑制剂－2水平，用逆转录聚合酶链反应评定基因表达。这些结果是与17例正常人进行对照得出的。结果：以下所列数据单位均为纳克/毫克蛋白质。对照组基质金属蛋白酶－2活性比动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化性胸主动脉瘤要高（80±67 vs 49±50、35±44，P =0.002）。动脉粥样硬化组基质金属蛋白酶－9的活性比对照组和非动脉粥样硬化性胸主动脉瘤要高（11.7±15.7 vs 2.5±2.2 、1.7±1.9，P = 0.001）。对照组组织抑制剂－1和组织抑制剂－2水平比动脉瘤组要高（基质金属蛋白酶组织抑制剂－1：376±192 vs 234±233 、174 ±148，P =0.003；基质金属蛋白酶组织抑制剂－2：143±74 vs 14±13 、27±43，P < 0.001）。相比对照组，粥样硬化性动脉瘤组表达更高的基质金属蛋白酶mRNA。结论：胸主动脉瘤的金属蛋白酶或组织抑制剂等表型与腹主动脉瘤类似。与年龄对照组相比，非动脉粥样硬化性胸主动脉瘤病人的金属蛋白酶和组织抑制剂表达降低也许代表平滑肌细胞的损耗。            （黄宜娥     编译）

    16.Sheng Li Xue Bao. 2007 Feb 25;59(1):1-7.

    Synergistic proliferation induced by insulin and glycated serum albumin in rat vascular smooth muscle cells（小鼠血管平滑肌细胞中由胰岛素和糖化血清蛋白诱导的协同增殖作用）

    He R, Qu AJ, Mao JM, Wang X, Sun W.

    高血糖，早期糖化终产物（AGEs），高胰岛素血症和血脂障碍在糖尿病伴随性的动脉粥样硬化及血管形成术后再狭窄可能起着一定的作用。临床上，它们的作用似乎是协同的。然而，有些研究也在强调这些因素的协同作用。在目前的研究中，我们研究糖化血清白蛋白（GSA）与胰岛素在血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖中有协同作用。VSMCs是从小鼠胸主动脉中分离出来并在胎牛血清单纯培养基中培养24小时，然后接受GSA，胰岛素或GSA+胰岛素，并分别用细胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）进行预处理。细胞生长率可以用MTT检测或细胞计数进行设置。磷酸化蛋白38MAPK和磷酸纤维素N端激酶1/2（JNK1/2）的变化均用蛋白印迹分析。结果显示出在GSA和胰岛素共同培养基中只有p38MAPK，而不是JNK被活化。VSMC的增殖则可以由胰岛素（10-1000 nmol/L）或GSA（10, 100 mug/mL）导致。胰岛素（100 mug/mL）和GSA（100 mug/mL）的共同培养基中出现了更多的有价值性的VSMC增殖，这比单纯的胰岛素或GSA培养基要明显。P38MAPK抑制剂、SB203580、还有NAC，可以抑制由胰岛素与GSA共同作用诱导的VSMC增殖。这种结果表明胰岛素增强GSA诱导的VSMC增殖，这也许是通过活性氧簇（ROS）介导的p38MAPK途径起作用的。AGEs和胰岛素的协同作用在糖尿病性动脉粥样硬化和血管形成术后再狭窄的发病机理中可能起着有害的作用。           （刘晓辉      编译）

    17.Atherosclerosis. 2007 Feb 6.

    Involvement of transient receptor potential canonical 1 (TRPC1) in angiotensin II-induced vascular smooth muscle cell hypertrophy（与瞬时感受器电位标准1(TRPC1)有关的血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞肥大）

    Takahashi Y, Watanabe H, Murakami M, Ohba T, Radovanovic M, Ono K, Iijima T, Ito H.

    血管紧张素II（Ang II）诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）肥大被认为是导致动脉粥样硬化的主要原因之一。对VSMC肥大来说，增加Ca(2+)的输入是一个重要的刺激，但是它与Ang II的共同作用还需要进一步确定。TRPC1蓄电转运Ca(2+) (SOC)通道与Ca(2+)内环境稳定有关。我们的目的是确定TRPC1与Ang II诱导的Ca(2+) (SOC) Ang II VSMC肥大之间的潜在关系。为了这个目的，我们用培养的人冠状动脉平滑肌细胞(hCASMCs)，在Ang II诱导的细胞肥大中增加可控制的Ca(2+)的进入（SOCE），且发现SOC通道抑制剂可以抑制Ang II诱导的细胞肥大效应。尽管hCASMCs构成表达的TRPC1、C3、C4、C5和C6，只有TRPC1对Ang II的刺激有反应性的增长。TRPC1siRNA减少SOCE并阻止Ang II诱导的细胞肥大。我们发现人的TRPC1基因中NF-kappaB结合位点在5’调控区域。电泳迁移率变动分析显示Ang II在与TRPC1启动因子NF-kB结合时增加活性。NF-kB联合治疗导致寡核苷酸而不仅仅是TRPC1表达的减少，同时也阻止肥大反应。总之，我们的数据支持Ang II和随后的NF-kB活化作用诱导（hCASMCs）肥大是通过增强TRPC1的表达来起作用的。         （刘晓辉        编译）

    18.Diabetes. 2007 Feb 26.

    Activation of Sphingosine kinase-1 Mediates Inhibition of Vascular Smooth Muscle Cell Apoptosis by Hyperglycemia（激活鞘氨醇激酶-1可间接抑制高血糖症者的血管平滑肌细胞凋亡）

    You B, Ren A, Yan G, Sun J.

    血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡在血管形成和动脉粥样硬化中起着重要的作用。高血糖血症可抑制VSMC的凋亡，这可能对糖尿病性血管病变是有推动作用的。以目前的研究来看，我们分析在培养的人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）中高葡萄糖导致抑制凋亡效果的机制。与血糖量正常相比，在高血糖下暴露HASMCs，而不是甘露醇，SK1活性明显的增加，而不是SK2的活性。这个增加可以被PKC阻止剂，GF109203X，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）所抑制并减少谷光苷肽（GSH）的形成。SK1的被高葡萄糖所活化的机制与细胞膜易位有关。另外，在HASMCs中高血糖显著的抑制血清病理性退隐诱导的凋亡。重要的是，由竞争性抑制物（DMS）或SK1显性负性突变体，或特定的siRNA敲除导致的SK1抑制，本质上都减弱高血糖诱因的抗凋亡效果和抗凋亡蛋白Bcl-2在HASMCs中的表达。此外，SK1介导的抗凋亡效果要求细胞内产物S1P。我们总结出高血糖经由PKC和氧化应激途径刺激SK1活化，导致HASMCs中凋亡作用的减少。总之，这些观察结果对理解SK1信号途径在糖尿病性血管病变中的作用有重要意义。        （刘晓辉        编译）

    19.Diabetologia. 2007 Apr;50(4):881-90.

    Phenotype-specific inhibition of the vascular smooth muscle cell cycle by high glucose treatment（高糖饮食对血管平滑肌细胞分裂周期有特定的显性抑制）

    Zheng XL, Yuan SG, Peng DQ.

    前提：糖尿病加速动脉粥样硬化的发展，与血管平滑肌细胞（SMCs）增生有确定的关系。然而，高糖饮食是如何影响SMC的增生还是有争议的。考虑到SMC本身的不均一性，我们假设高糖饮食可能对几种不同表型的SMCs增生有特定的作用。原料和方法：我们尝试性的利用克隆梭型和上皮样SMCs并用激光扫描细胞计数。结果：我们的结果显示，高糖饮食显著地抑制不依赖血清的上皮样SMCs的增殖，但是却对梭型细胞没有任何增殖作用，无论有没有血清的刺激。另外，用溴脱氧尿苷（BrdU）方法检测出高糖饮食也抑制DNA合成，且增加上皮样SMCs的活性氧产物。高糖饮食对BrdU的抑制作用可以用葡萄糖胺和巴豆醇2，13-型，一种蛋白激酶C（PKC）活化剂来模仿，并可以用氮丝氨酸，一种氨基乙糖途径的抑制剂来逆转。此外，高糖饮食的抑制作用可以被GF109203X（一种PKC抑制剂）和PD98058（一种MAPK/ERK激酶MEK 抑制剂）所阻止，且可以利用小型干预RNA（siRNA）敲除MEK1。GF109203X和PD98058都可以减少高糖饮食诱导的MAP激酶的磷酸化。结论：高糖饮食阻止上皮样细胞的增殖，但对梭型细胞没有作用，血管SMCs通过PKC的活化和MAP激酶途径，假设高血糖症对血管的影响与SMCs的表型是有关的。           （刘晓辉         编译）

    20.Atherosclerosis. 2007 Feb;190(2):321-9.

    HSF1 and constitutively active HSF1 improve vascular endothelial function (heat shock proteins improve vascular endothelial function)（热休克因子1和其合成的有活性形式能改善微血管内皮细胞的功能）

    Uchiyama T,Atsuta H,Utsugi T,Oguri M,Hasegawa A,Nakamura T,Nakai A,Nakata M,Maruyama I, Tomura H,Okajima F,Tomono S,Kawazu S,Nagai R,Kurabayashi M.

    我们已经了解热休克因子1在他汀类药物多效性的作用。在平行研究中，我们不仅发现他汀类药物能诱导热休克因子1的核转运，而且还发现编码热休克元件的寡聚核苷酸诱导物可以抑制他汀类药物诱导的热休克蛋白70、内皮性一氧化氮合酶和血栓调节素的表达。同样，在血管内皮细胞中，提高人的热休克因子1表达可以相应的升高稳定状态的内皮性一氧化氮合酶和血栓调节素，同时降低内皮素－1和纤溶酶原活化因子抑制剂－1。我们还发现热休克蛋白能诱导内皮性一氧化氮合酶和血栓调节素的表达，而抑制内皮素－1和纤溶酶原活化因子抑制剂－1的表达。尤其是热休克蛋白70和热休克蛋白90的复合物能强有力地诱导内皮性一氧化氮合酶的表达和抑制纤溶酶原活化因子抑制剂－1的表达。在目前的研究中，我们合成了一种热休克因子1的活性形式。我们发现这种活性形式的热休克因子1比野生型能更有效地诱导内皮性一氧化氮合酶和血栓调节素表达、抑制内皮素－1和纤溶酶原活化因子抑制剂－1的表达。这些结果表明野生型和活性形式的热休克因子1可以诱导抗凝作用和血管内皮细胞舒张因子形成来治疗一些心血管疾病。      （黄宜娥          编译）

    21.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Feb;27(2):373-9.

    Ccr5 but not Ccr1 deficiency reduces development of diet-induced atherosclerosis in mice（CC趋化因子受体1而不是CC趋化因子受体5对抗饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化）

    Braunersreuther V,Zernecke A,Arnaud C,Liehn EA,Steffens S,Shagdarsuren E,Bidzhekov K, Burger F, Pelli G, Luckow B, Mach F, Weber C.

    目的：化学激活剂和他们的受体直接趋化单核细胞和T细胞，动脉粥样硬化斑块的进展中起非常重要的作用。动脉粥样硬化中结合化学激活剂的细胞有CC趋化因子受体1（CCR1）和CC趋化因子受体5 （CCR5）表达，命名为：CCL5/RANTES。虽然阻断CCL5受体能抑制动脉粥样硬化进展，但是CCR1和 CCR5具体的功能还不明确。方法和结果：我们分成两个独立的调查小组：德国的亚琛调查小组和瑞士的日内瓦调查小组。他们共同分析ApoE-/-小鼠Ccr1 和 Ccr5序列缺失效应。给予ApoE-/- Ccr5-/-小鼠和ApoE-/-Ccr1-/-小鼠或者分别是它们同窝出生的仔高脂饮食10－12周。在主动脉根部和胸腹主动脉测量斑块面积进行定量分析。两个调查小组结果一致：在ApoE-/-Ccr5-/-小鼠中斑块面积减少。用免疫组织化学或mRNA分析斑块性质和免疫细胞。但是，ApoE-/-Ccr5-/-小鼠斑块中巨噬细胞的含量、主动脉的CD4、和Th1相关的Tim3的表达降低;斑块中平滑肌细胞含量和白细胞介素-10表达、斑块平滑肌细胞、脾细胞数量增高。Ccr5缺失使高脂饮食小鼠22周后或者普通饮食小鼠26周后才出现动脉粥样斑块。但是，相反的是：斑块面积、T－细胞数量、γ－干扰素含量在ApoE-/-Ccr1-/-小鼠升高。结论：在ApoE-/-小鼠中是Ccr5而不是Ccr1的基因缺失能对抗饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化，Ccr5基因缺失伴随着更稳定的斑块表型，能减轻单核细胞的浸润和Th-1免疫细胞反应、增加白细胞介素-10的表达。这些结果也确定了CCR5作为未来治疗靶点。          （黄宜娥          编译）

    22.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Feb;27(2):346-51.

    Hemodynamic shear stresses in mouse aortas: implications for atherogenesis（小鼠主动脉血液动力学的切应力：提示了动脉粥样硬化形成）

    Suo J,Ferrara DE,Sorescu D,Guldberg RE,Taylor WR,Giddens DP.

    目的：在脉管系统中，血液流动的是动脉粥样形成一个敏感的决定因子。动脉粥样硬化研究中通常使用小鼠模型，但是，对于小鼠局部血管壁应切力（WSS）了解的非常少。而且，小鼠WSS的大小是否能比得上人的WSS也不清楚。这篇文章的研究目的就是想确定小鼠主动脉的WSS值，然后把基因表达产物与动脉粥样硬化联系起来。方法和结果：利用微型CT机和超声波的方法，我们建立了计算小鼠主动脉液体流动模型，发现小鼠的WSS值比人的WSS值大得多。我们还用量子点先驱物方法进行研究，发现当小鼠WSS相对低时，主动脉内膜血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1表达增多。结论：两个物种虽然存在很大的差别，但是小鼠主动脉的致动脉粥样硬化的分子空间分布和人主动脉的动脉粥样硬化斑块位置类似。这些结果表明两个WSS值相比量的差别或者WSS的分布不同，或许是血液流动介导的炎症反应，与WSS值的大小无关。（黄宜娥          编译）

    23.Biochem Biophys Res Commun. 2007 Feb 2;353(1):152-8.

    Involvement of integrins, MAPK, and NF-kappaB in regulation of the shear stress-induced MMP-9 expression in endothelial cells（整合素、MAPK信号通路和NF-kappaB信号通路参与了调节内皮细胞中切应力诱导基质金属蛋白酶－9的表达）

    Sun HW,Li CJ,Chen HQ,Lin HL,Lv HX,Zhang Y,Zhang M.

    基质金属蛋白酶－9（MMP-9）基因的变化和动脉粥样硬化的发生和病变严重程度有关。我们的研究目的是想确定内皮细胞在承受低血流应切力时MMP-9的信号通路。我们发现：在培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，低血流应切力能明显增加MMP-9的表达、加速NF-kB抑制物alpha的降解、提高NF-kB DNA-binding的活性和MAPK的磷酸化。抑制 NF-kB导致切应力诱导的MMP-9表达明显下调。用MAPK和ERK1/2抑制剂预处理HUVECs同样也能导致切应力诱导的MMP-9表达下调和NF-kB DNA-binding活性下降。在HUVECs中加入整合素抑制剂同样地抑制切应力诱导的MMP-9表达，减慢NF-kB抑制物alpha的降解、降低NF-kB DNA-binding的活性、抑制MAPK和ERK1/2的磷酸化。我们的结果表明：切应力诱导的MMP-9表达与整合素－p38 MAPK信号通路或者ERK1/2-NF-kappaB信号通路有关。           （黄宜娥         编译）