贝特类（纤维酸衍生物）作为一类常用的调脂药，能显著降低甘油三酯，中度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。目前，因大量临床试验证据的支持，贝特类在临床上逐渐得到了人们的重视。这类药物的抗动脉粥样硬化机制与过氧化物酶体增生物激活受体α（PPARα）的激活密切相关。试验结果表明，贝特类的抗动脉粥样硬化机制，不仅与调脂作用有关，还在于其能改善非脂质性危险因素。本文将对其抗动脉粥样硬化的机制作一综述。
1 贝特类药物对血脂代谢的作用
1.1 增强脂蛋白脂酶活性
贝特类可通过激活PPARα从转录水平诱导脂蛋白脂酶表达，促进富含甘油三酯的脂蛋白（极低密度脂蛋白、乳糜微粒和中间密度脂蛋白等）颗粒中甘油三酯成分的水解[1]。此外，激活的PPARα可抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ（Apo-CⅢ）基因的转录[2]，但不影响载脂蛋白E（ApoE）的合成，从而使富含甘油三酯的脂蛋白中的Apo-CⅢ/ApoE比率下降，促进富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。
1.2 促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成甘油三酯
在动物实验中，贝特类可诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成酶，促进肝脏摄取脂肪酸并转化为乙酰辅酶A，提高脂肪酸经β-氧化途径的代谢分解率，同时减少乙酰辅酶A羧化酶的合成，使游离脂肪酸的代谢方向从合成甘油三酯转为脂肪酸分解。贝特类尚可以通过人类的线粒体β-氧化途径影响脂肪酸的摄取、转化以及分解代谢过程。此外，贝特类还抑制脂肪组织的激素敏感性脂酶以减少脂肪酸的生成，进一步抑制肝脏合成甘油三酯[3]。
1.3 升高高密度脂蛋白胆固醇和促进胆固醇逆转运
PPARα可激活与HDL代谢相关的5个关键基因，其通过调控这些基因的表达调节HDL的代谢：一方面，通过影响Apo-AI，Apo-AII和脂蛋白脂肪酶基因的表达，促进HDL合成；另一方面，增加三种HDL受体——三磷酸腺苷结合转运体A1、CD-36及B族Ⅰ型清道夫受体的表达，从而加速肝外细胞胆固醇的流出和被肝细胞所摄取，促进胆固醇逆向转运[4]。
1.4 减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换
贝特类通过有效降低血浆中的甘油三酯水平，抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，减少VLDL和HDL之间的中性脂质（甘油三酯和胆固醇）交换，避免形成含有较多甘油三酯的HDL，减慢HDL和Apo-AI的清除速率[3]。
此外，贝特类尚可通过增强LDL与LDL受体之间的亲和力，促进LDL的清除。
2 贝特类药物抗炎作用
核因子κB（NF-κB）是调节免疫炎症相关基因的重要转录因子，对多种炎症因子（IL-2、IL-6）、黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）、趋化因子（MCP-1）等起关键性的调控作用。贝特类药物可通过上调I-κB（NF-κB的抑制蛋白家族）表达，加速细胞核内的NF-κB灭活，从而抑制由NF-κB驱动的炎性因子基因的转录活性，缩短炎症反应的持续时间。此外，贝特类药物还通过生理性干扰c-Jun氨基末端区域，降低转录因子活化蛋白1与DNA的结合活性，从而调控炎性因子的转录活性，抑制炎症反应[5]。
此外，贝特类还可抑制C反应蛋白（CRP）的表达，且该作用独立于其降脂作用。有研究表明，非诺贝特可显著降低高甘油三酯血症病人高敏CRP水平[6]。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 是一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学特性，可由内皮细胞、平滑肌细胞和单核巨噬细胞分泌。PPARα激动剂可呈剂量依赖性地抑制大鼠心肌细胞内脂多糖介导的TNF-α表达[7]。有临床试验证实，非诺贝特可显著降低高甘油三酯血症病人的TNF-α血浆水平[8]。
白细胞介素-6（IL-6）是一种具有多重免疫调节功能的细胞因子。PPARα激动剂可抑制人主动脉平滑肌细胞的IL-6表达，降低高脂血症病人的血浆IL-6浓度[9]。此外，有报道称，非诺贝特可显著抑制单核细胞分泌IL-1β，降低IIb型高脂蛋白血症病人的IL-1β水平[10]。
CD40-CD40L系统作为免疫炎症反应中细胞信息通道的关键因子，在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥着重要作用。体外试验表明，非诺贝特可降低人脐静脉内皮细胞中由CRP所诱导的CD40、CD40L表达[11]。同时，也有临床研究证实，非诺贝特可降低混合性高脂血症病人的可溶性CD40L和IL-1α水平[12]。
3 贝特类药物对凝血-纤溶系统的作用
高脂血症时常伴凝血-纤溶系统异常，甘油三酯水平升高是凝血及纤溶活性改变的重要原因之一。越来越多的研究表明贝特类药物对凝血-纤溶系统有积极影响，其能降低促凝血因子，如Ⅶ因子-磷脂复合物、凝血因子Ⅱ、片段F1+2和血小板的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物的产生[5,13,14]。
此外，贝特类尚可降低基础状态下和IL-6刺激下人肝细胞纤维蛋白原β基因的表达。同时，有临床资料表明，非诺贝特可降低纤维蛋白原及部分凝血因子水平。姜妮等[5]发现，苯扎贝特可降低年轻心梗存活患者血浆纤维蛋白原浓度，减少冠脉事件发生率。Branchi等[15]对比研究了数种贝特类和他汀类调脂药对血浆纤维蛋白原水平的影响，结果发现，用药4个月后，非诺贝特和苯扎贝特可使血浆纤维蛋白原水平降低10%~15%，而辛伐他汀和普伐他汀对血浆纤维蛋白原水平无影响。
4 贝特类药物对脂联素表达和胰岛素抵抗的影响
脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素作为一种胰岛素增敏激素，可以促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显增强胰岛素的糖异生作用，抑制肝糖元合成，是机体脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子。通过升高血浆脂联素水平或增强其作用部位敏感性，可预防或治疗伴胰岛素抵抗的相关性疾病，例如代谢综合症、糖尿病和动脉粥样硬化[13]。
在胰岛素抵抗动物模型中，PPARα激动剂可改善其胰岛素敏感性，减少体脂含量[16]。其机制在于，贝特类可减少脂肪酸介导、胰岛素刺激的血糖在骨骼肌的分布，降低血浆甘油三酯水平进而减少骨骼肌甘油三酯含量从而改善胰岛素敏感性。此外，贝特类尚可通过延长胰岛素反应，直接刺激胰岛β细胞致胰岛素分泌增加和诱导细胞表面脂联素受体表达等作用而改善胰岛素抵抗[5,17,18]。
一系列临床试验也表明，贝特类对脂联素表达和胰岛素抵抗有积极影响。非诺贝特可改善代谢综合症病人的胰岛素抵抗[19]。对于原发性高甘油三酯血症病人，非诺贝特在未降低体重时，仍可降低其血浆甘油三酯，升高HDL-C，并显著升高脂联素水平，改善胰岛素抵抗。这提示，非诺贝特升高脂联素水平的作用独立于其减少体脂含量的作用[6]。另一项研究也表明，非诺贝特单药或与阿托伐他汀合用2月治疗混合型高脂血症病人，均可升高血浆脂联素水平，改善胰岛素抵抗，而阿托伐他汀单药治疗无此作用[20]。
5 贝特类药物对内皮功能的作用
内皮细胞的迁移是促使动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一。在动脉粥样硬化晚期，内皮细胞的迁移参与粥样斑块中新生血管的形成，从而增加斑块破裂、出血的风险。新生血管的形成还为炎性因子进入斑块提供了重要通道。PPARα激动剂可通过抑制大血管及微血管内皮细胞迁移，对与代谢紊乱有关的血管病理改变起到保护作用。非诺贝特在10µmol/L即有抗迁移作用，20µmol/L时则显著抑制血管内皮生长因子诱导的内皮细胞迁移[5]。
目前认为内皮功能不全是冠心病发病的关键机制之一。内皮功能不全时，血管壁可继发炎性细胞粘附并释放炎症因子，甚至激活凝血机制形成血栓。因此，保护和改善内皮功能成为动脉粥样硬化防治的重要措施。研究表明，环丙贝特、苯扎贝特和非诺贝特均可明显改善血流介导的内皮扩张功能，而吉非贝齐则无此作用[13]。该作用的机制可能在于以下两方面：首先，血流介导的内皮扩张功能被证明与血浆总胆固醇、LDL-C和非HDL-C显著相关，故认为贝特类改善内皮依赖性舒张功能与其降脂作用有关；其次，PPARα激动剂可刺激一氧化氮合酶生成，降低血管壁氧化应激，增加一氧化氮的生物活性，从而改善内皮功能[13,21,22]。
总之，贝特类药物是一类多效性降脂药，但其临床益处在多大程度上归功于其非调脂作用，目前尚无定论。
参考文献
[1] Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Lefebvre AM, et al. PPARalpha and PPARgamma activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein lipase gene. EMBO J. 1996;15:5336-48.
[2] Staels B, Fruchart JC. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists. Diabetes. 2005;54:2460-70.
[3] Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation. 1998;98:2088-93.
[4] 游凯. 贝特类调脂药调脂效果的评价及地位.中华心血管病杂志. 2003;31: 475-77.
[5] 姜妮，林金秀，苏津自. 贝特类药物的非调脂作用. 高血压杂志. 2005;13: 134-36.
[6] Koh KK, Han SH, Quon MJ, et al. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia. Diabetes Care. 2005;28:1419-24.
[7] Ye P, Fang H, Zhou X, et al. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor activators on tumor necrosis factor-α expression in neonatal rat cardiac myocytes. Chin Med Sci J. 2004;19:243-247.
[8] Koh KK, Ahn JY, Han SH, et al. Effects of fenofibrate on lipoproteins, vasomotor function, and serological markers of inflammation, plaque stabilization, and hemostasis. Atherosclerosis. 2004;174:379-83.
[9] Staels B, Koenig W, Habib A, et al. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPAR-α but, not by PPAR-α activators. Nature 1998;393:790-3.
[10] Okopien B, Huzarska M, Kulach A, et al. Hypolipidemic drugs affect monocyte IL-1β gene expression and release in patients with IIa and IIb dyslipidemia. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45:160-4.
[11] Lin R, Liu J, Gan W, et al. C-reactive protein-induced expression of CD40-CD40L and the effect of lovastatin and fenofibrate on it in human vascular endothelial cells. Biol Pharm Bull. 2004;27:1537-43.
[12] Wang T-D, Chen W-J, Lin J-W, et al. Efficacy of fenofibrate and simvastatin on endothelial function and inflammatory markers in patients with combined hyperlipidemia: relations with baseline lipid profiles. Atherosclerosis. 2003;170: 315-23.
[13] Han SH, Quon MJ, Koh KK. Beneficial vascular and metabolic effects of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators. Hypertension 2005;46: 1086-92.
[14] Durrington PN, Mackness MI, Bhatnagar D, et al. Effects of two different fibric acid derivatives on lipoproteins, cholesteryl ester transfer, fibrinogen, plasminogen activator inhibitor and paraoxonase activity in type IIb hyperlipoproteinaemia. Atherosclerosis. 1998;138:217-225.
[15] Branchi A, Rovellini A, Sommariva D, et al. Effect of three fibrate derivatives and of two HMG-CoA reductase inhibitors on plasma fibrinogen level in patients with primary hypercholesterolemia. Thromb Haemost. 1993;70:241-3.
[16] Guerre-Millo M, Gervois P, Raspe E, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-α activators improve insulin sensitivity and reduce adiposity. J Biol Chem. 2000;275:16638-42.
[17] Chinetti G, Zawadski C, Fruchart JC, et al. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPAR-α, PPAR-γ, and LXR. Biochem Biophys Res Commun. 2004;314:151-8.
[18] Shimomura K, Shimizu H, Ikeda M, et al. Fenofibrate, troglitazone, and 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 close KATP channels and induce insulin secretion. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310:1273-80.
[19] Idzior-Walus B, Sieradzki J, et al. Effects of comicronised fenofibrate on lipid and insulin sensitivity in patients with polymetabolic syndrome X. Eur J Clin Invest. 2000;30:871-8.
[20] Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Additive beneficial effects of fenofibrate combined with atorvastatin in treatment of combined hyperlipidemia. J Am Coll. Cardiol. 2005;45:1649–53.
[21] Goya K, Sumitani S, Xu X, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-α agonists increase nitric oxide synthase expression in vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 004;24:658-3.
[22] Diep QN, Amiri F, Touyz RM, et al. PPAR-α activator effects on Ang II-induced vascular oxidative stress and inflammation. Hypertension. 2002;40:866-71
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