第二部分：急性期反应物和内皮细胞活化的生物标记物

    前言

    动脉粥样硬化的炎症病因学说促使人们寻找预测冠心病及其并发症的炎性生物标记物，炎性生物标记物可能会提供有关急性冠脉综合征(ACS)病理生理、临床预后以及最佳治疗的独立信息。该假说认为，不同的病理生理过程对应着不同的危险分层和疾病治疗，本综述系列将对引起ACS各步炎症过程中的生物标记物进行阐述。第一部分是细胞因子，本部分讲述急性期反应物和内皮细胞活化的生物标记物，剩余部分将是氧化应激的生物标记物、血管生长、细胞外基质降解以及血小板活化。

    急性期反应物

    在炎症反应的急性期，细胞因子促进急性期反应物的产生，其血浆水平改变>25%。在持续炎性刺激下，这些标记物可以长期维持在较高水平。

    C-反应蛋白

    C-反应蛋白(CRP) 是五球体急性期蛋白家族中的一员，其成员在大多数脊椎动物中序列保守。肝细胞，可能还有平滑肌细胞和巨噬细胞，受白介素-1和白介素-6等细胞因子刺激后，将会表达CRP。CRP稳定性高，可重复性好，并且易于检测，因此是临床上常用的标记物。

    早先认为CRP是一种非特异性炎性标记物，但有多份报告指出CRP在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着直接的病理生理作用，可能的机制包括诱发内皮功能障碍，促进泡沫细胞形成，抑制内皮祖细胞存活与分化，激活动脉粥样硬化斑块内膜和缺血心肌中的补体。

    ACS患者CRP升高与其临床症状有关。ACS患者的CRP反应似乎有两种模式，某些患者CRP可以持续升高3个月，而另一些则在住院期间缓慢下降。虽然一部分患者CRP升高而肌钙蛋白不高，但是肌钙蛋白升高与CRP水平具有相关性。血管内超声检查发现，急性心肌梗死(MI)的患者CRP水平与斑块破裂有关。没有明显心肌梗死时CRP升高的原因尚不清楚，可能与斑块不稳定或心肌坏死程度低于检测阈值有关。

    一项ACS早期研究表明，CRP可以识别易于发生死亡或MI的严重不稳定型心绞痛患者。有关CRP升高与ACS短期危险性关系的研究发现，CRP升高能够预测14天内的死亡率。2001年进行的一项荟萃分析显示，非ST段抬高型MI (NSTEMI)或不稳定型心绞痛患者如果入院时CRP升高，则30天内发生死亡或非致死性MI的风险增加1.5倍。

    ACS入院时CRP升高还能预测远期死亡的危险性。出院时CRP>3mg/L的不稳定心绞痛患者1年内易于因心脏病复发或MI而再次入院。对接受早期介入治疗的非ST段抬高型ACS (NSTE ACS)患者进行的一项前瞻性研究发现，入院时CRP >10 mg/L与平均随访期20个月内的死亡危险性增高有关；FRISC (FRagmin during InStabilityin Coronary artery disease)试验也观察到了类似结果，CRP是平均随访期30个月内发生死亡的独立预测因子。

    无论采用何种治疗方案，CRP持续升高都预示死亡危险性增加。PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluationand Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction22)试验发现，接受阿托伐他汀或普伐他汀治疗的患者，如果CRP <2 mg/L，则发生死亡或再发MI的危险性低于CRP >2 mg/L的患者，该效应与胆固醇水平无关。这些结果证实了ACS采用他汀类药物治疗的有益作用，提示MI后降低CRP水平可能有助于改善这类高危患者的远期预后。

    血清淀粉样蛋白A

    血清淀粉样蛋白A (SAA)由3种功能相关的脂蛋白组成。在炎症反应的急性期，SAA取代高密度脂蛋白上的载脂蛋白(apo) AI和apoAII形成更大更密的高密度脂蛋白颗粒，这种颗粒对胆固醇的酯化作用和促进胆固醇输出细胞外的能力较低，因而可能促进泡沫细胞形成。

    急性MI时，SAA水平在24小时内开始升高，达峰时间在胸痛发作后3天。TIMI 11A亚研究发现，SAA水平升高可以预测不稳定型心绞痛或NSTEMI患者14天内死亡的危险性，这与CRP提供的预后信息基本相同。ACS住院患者如果出院时SAA升高，则1年内容易再入院和/或再发心绞痛。但是THROMBO (Thrombogenic Factors and Recurrent CoronaryEvents) 研究显示，MI后2个月SAA的测定值与2年内心血管事件复发无明显关系。
内皮细胞活化和白细胞粘附的生物标记物

    内皮细胞是血流与血管外间隙之间的一道屏障，因此内皮活化和内皮细胞-白细胞间的相互作用是ACS炎症过程启动的先决条件。人们曾经对血浆中可溶形式的免疫球蛋白家族成员能否作为ACS生物标记物进行过研究，其中包括细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)以及可溶形式的E-选择素。此外，von Willebrand因子(vWF)水平也可能反映ACS时内皮细胞的活化情况。

    von Willebrand因子

    vWF是一种多聚体糖蛋白，平时储存于内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的a-颗粒中，与凝血因子VIII结合后激活血小板，导致血栓形成。在人体中，血清中的vWF似乎大部分来自于内皮细胞。

    ACS患者入院时vWF开始升高，约在24小时达到峰值，3天内恢复至基线水平。ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non–Q-waveCoronary Events)试验亚研究显示，NSTEACS患者头48小时内vWF增高幅度（DvWF）是14天和30天内联合终点事件（包括死亡、MI、再发心绞痛或血管重建治疗）的独立预测因子。对连续153位ST段抬高型MI (STEMI) 患者进行的一项研究发现，头24小时DvWF能够独立预测30天内死亡的危险性。ENTIRE-TIMI23 (ENoxaparin and Tenecteplase with or without glycoproteinIIb/IIIa Inhibitor as REperfusion strategy in ST-elevation MI–ThrombolysisIn Myocardial Infarction)亚研究表明，入院48～72小时vWF高于基线水平的STEMI溶栓患者冠脉血流灌注较差，30天内发生死亡或MI的危险性较高。

    ACS时vWF升高可能反映组织灌注受损、内皮活化。DvWF是NSTE ACS和STEMI预后不良的独立预测因子，但是除了已知依诺肝素（enoxaparin，商品名：克赛）优于普通肝素外，DvWF对于患者个体的临床意义还不十分清楚，早期检测内皮活化可能有助于识别那些采用依诺肝素而非其它抗凝剂治疗获益最大的患者。
可溶性ICAM-1

    ICAM-1是跨膜免疫球蛋白超家族中的一员，内皮细胞、白细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、心肌细胞以及其它一些非心脏细胞均可表达该分子。ICAM-1的基础表达主要来自于内皮细胞，在炎性刺激下表达上调；ICAM-1表达增高将会促进白细胞粘附与静止。

    可溶性ICAM-1 (sICAM-1)可能通过结合在细胞膜上的ICAM-1发生脱落，或在中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶的作用下发生裂解，从而进入血流中。ACS患者胸痛发作后10小时内sICAM-1水平开始升高，可以持续数月居高不下。

    在119位ACS胸痛患者中进行的一项前瞻性研究未能发现sICAM-1与住院期间严重心脏事件危险性之间存在相关关系。虽然sICAM-1不失为心血管病发生的有效预测因子，但是对于其在二级预防中的意义还需进行大量前瞻性研究。根据现有的急性期研究结果，目前似乎还不能将sICAM-1直接用于ACS患者的危险分层。

    可溶性VCAM-1

    VCAM-1属于跨膜免疫球蛋白超家族，由活化的内皮细胞和平滑肌细胞表达。VLA-4是一种整合素，在单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞中均有表达。VCAM-1与VLA-4结合后能够促进细胞-细胞间粘附，最终引起炎症细胞的远距离迁移。

    与ICAM-1相似，跨膜VCAM-1也会裂解为可溶形式的sVCAM-1。ACS患者血流中的sVCAM-1水平高于健康人或稳定型心绞痛患者。冠心病住院病人入院时sVCAM-1水平往往较高，这种现象与CRP无关。对NSTEMI患者进行的一项前瞻性研究发现，sVCAM-1明显升高的患者6个月内易于发生较重的心血管病事件。
最初研究提示，sVCAM-1可能是ACS患者预测中、长期危险性的有用指标，不过sVCAM-1能否成为住院期间ACS危险性的标记物，还需进行更多急性期前瞻性研究。

    可溶性E-Selectin

    E-选择素具有内皮细胞特异性，能够促进细胞-细胞间粘附，从而增强白细胞-内皮细胞相互作用的稳定性。正常情况下内皮细胞处于静止状态，不表达E-选择素，但在炎性刺激下，数小时内E-选择素表达将会上调。与ICAM-1和VCAM-1相似，E-选择素可以裂解为可溶形式的sE-选择素，后者是微循环内皮细胞活化程度的标记物。

    有关sE-选择素水平与ACS关系的研究不尽一致，有些研究显示两者有关，而有些研究认为无关。sE-选择素以及内皮细胞活化的其它标记物的主要用途在于预测稳定型冠心病患者发生冠心病或死亡的危险性，而不是用作ACS危险分层的标记物。