糖尿病是由遗传和环境两方面因素共同构成的复杂病(complexd isease)，以高血糖为特征的多种代谢异常并可在病程进展中发生血管和神经病变，从而致残致死。
糖尿病有1型和2型之分，其病因和发病机制不同，防治可不相同，但其临床表现、并发症、结局和预后等共同通路基本相同2型糖尿病占绝大多数(90%以上)，其基本病理生理有胰岛素抵抗和胰岛A细胞功能减退，导致代谢异常，器官组织结构和功能失常，包括心血管系统，主要是高血压和动脉粥样硬化以及微血管病变(肾病、视网膜病变和心肌病)。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是2型糖尿病发病的基础，也是心血管病(高血压和动脉粥样硬化)发生的重要根源和土壤。重视胰岛素抵抗的处理在一定程度上可以解除高血压、血脂异常和血管病变等所带来的严重后果。胰岛素抵抗(IR)是指机体对一定量的胰岛素水平作用下，葡萄糖摄取和处理能力降低，意味着肌细胞和脂肪细胞不能利用糖，以及肝细胞不能有效地抑制糖原分解和糖异生，而向血中释放过多葡萄糖，故有血糖浓度增高，缺陷主要发生在受体或‘和受体后水平，涉及细胞分子和信号传递的有关内容，如胰岛素及其拮抗物、胰岛素受体底物、磷脂酞肌醇一3激酶(PI-3K)途径、葡萄糖转运子基因及蛋白质、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)等等。因此，胰岛素抵抗不是糖尿病所特有，它可涉及各种生理和病理过程，诸如X代谢综合征(胰岛素抵抗综合征、死亡四重奏)、多囊卵巢综合征、脂肪肝等疾患。
胰岛素抵抗有胰岛分泌代偿性增加，倾向于发生糖尿病和心血管病(CVD)、内脏型肥胖、高TG血症、HDEL-C降低、高血压、空腹高胰素血症、IGT，IFG， sdLDL-C↑ 、氧化型LDL↑ 、促凝血因子↑、抑制纤溶PAI-1↑ 等，故可增加CVD。
胰岛素可使BP↓，周围血管扩张；它也使肾钠吸收↑，交感神经活性↑，升高血压。胰岛素及IGF-1直接影响血管是由内皮介导的。胰岛素在大鼠主动脉环可通过刺激内皮NO产生而对抗其收缩作用，胰岛素作用过度引起血压的变动是通过血管收缩及舒张反应的平衡。正常人胰岛可使骨骼肌床血管扩张↑，但在T2DM及肥胖(OB)时引起阻滞NO作用，对血管收缩药的升压反应增强。外源性胰岛素则可恢复血管正常反应，阻断儿茶酚胺的血管收缩作用，则需要较大剂量胰岛素才能发挥其作用；共同的胰岛素信号途径为PI-3K，使骨骼肌对高血糖摄取 ，亦可使内皮细胞NO产生增加。IR对(肌肉、内皮)信号途径均受影响。胰岛素、IR、其他因子均可对血压发生影响。
Shulman等对2型糖尿病5例，正常人6例，采用高血糖一高胰岛素钳夹试验，以13碳标记葡萄糖并以核磁共振光谱仪测定大腿肌肉糖原合成(非氧化代谢)，发现2型糖尿病患者葡萄糖摄取明显低于正常人，葡萄搪非氧化代谢也低于正常，类似结果见于2型糖尿病的一级亲属，说明遗传因素影响IR和糖代谢。
胰岛素抵抗时，肝细胞对胰岛素反应性降低，表现为肝糖产生和释放增加，使空腹血糖浓度增加。糖耐量低减者(IGT)已有胰岛素抵抗存在，其周围组织主要是肌细胞和脂肪细胞对葡萄糖清除低于糖耐量正常者(NGT) o胰岛素抵抗的发生机制比较复杂，可因遗传素质、环境因素、安逸生活方式和肥胖所引起，为代偿计胰岛p细胞分泌过多胰岛素，从而引起糖和脂质代谢异常，平滑肌细胞增生和表型改变交感神经活跃，激活RAAS系统，细胞内钠钙潴留增加，表现为2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化，其机制可通过RAS -MAPK,IRSI(1,2,3,4)-P13K两条途径来实现。胰岛素可增加肾钠吸收及储留，它除作用于loop of Henle，通过兴奋交感N活性和AT Ⅱ介导醛固酮分泌↑，胰岛素介导低血钾、刺激AT Ⅱ产生↑，降低前列腺素产生，从而影响Na潴留。胰岛增强去甲肾上腺素交感神经活动，也作用在中枢神经系统。胰岛素为生长因子，可刺激SMC及成纤维细胞增生和迁延。SMC可摄取和醋化脂蛋白，增加PAI -1产生。胰岛素可加强其他生长因子(GFs)可通过激活MAPK途径。改善生活方式、减肥，增加体力运动无疑提高胰岛素敏感性。一些药物治疗可以消除或消减各种心血管危险因素。噬陛烷二酮(TZDs)可与PPARr(过氧化酶增殖体活化受体r)结合，促进前脂肪细胞转化为成熟的脂肪细胞，促进脂肪合成，降低游离脂肪酸，又可增强葡萄糖转运子合成和转位到细胞膜，促进葡萄糖摄取和利用，其作用实为增强胰岛素在靶细胞的各种生物作用。TZD。还可阻止胰岛目细胞进行性凋亡和衰减。TZDs时心血管起保护作用，主要通过调脂降脂，抗氧化应激，改善血管内皮功能，抑制平滑肌细胞增生，抗凝/促纤溶，抑制血小板粘附和聚集、抗炎，改进血管对活性物质的反应，还有降压作用等等具有全面防治胰岛素抵抗的效果。
胰岛素抵抗、糖尿病与高血压：高血压常见于糖尿病患者，其发生率为20%-60%，为非糖尿病的1.5-3倍高血压是心血管事件和微血管病变的重要危险因素，降低糖尿病人的高血压是延缓血管病变发展的重要措施，UKPDS结果提出降压效果优于降糖舒张压≥70mmHg可增加糖尿病视网膜病变，故降压目标应≤130/80mmHg。糖尿病伴有肾病时细胞外液容量增加，总体钠增多，肾素一血管紧张素一醛固酮系统活性降低，为容量依赖性高血压；而在不伴肾病时，总体钠增加，肾素活性降低，但有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可伴有肥胖和交感神经兴奋性增强，胰岛素扩血管的减退而对升压物质的反应性增强，与内皮细胞和平滑肌细胞的离子通道(钠泵、钙泵)改变有关。胰岛素抵抗直接与高血压严重程度相关，空腹和糖负荷后胰岛素水平与血压升高之间呈正相关。胰岛素抵抗和高血糖为导致高血压的危险因素。高血压患者可有多种心血管和代谢异常的危险因素同时并存，危险因素之间存在协同或加合作用，心血管在危险性也随之增加。
IR导致高血压的可能机制：①兴奋交感神经系统，血浆去甲肾上腺素水平增加，对升压物质的反应性增加，心率和心排量增加；②肾小管钠再吸收增加，总体钠量增加，增加血容量，增加静脉回流量(前负荷)；限制钠盐可使收缩压降低5mmHg，舒张压降低2-3 mmHg，减轻体重也可降低血压；③通过细胞膜离子通道(钠泵和钙泵)使细胞钠、钙浓度增加，提高平滑肌细胞对升压物质的反应性，阻力血管收缩，使血压升高；④高胰岛素血症可以通过MAPK途径，促进平滑肌细胞增生和改变表型，从而改变血管功能和结构，促进动脉粥样硬化的发生。
降压治疗无疑可减少大血管和微血管病变致残和致死率，各类药物在降压作用上无明显差异，对血糖、血脂差异不大，但对糖尿病合并高血压、血管病变者以推崇血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素I型受体阻断剂为优，尤其对肾脏、心脏起保护作用、多种药物联合应用是使血压控制达标的重要保证，HOT研究证明降压治疗达标可使糖尿病线的心血管事件降低到接近于非糖尿病组。
胰岛素抵抗与动脉粥样硬化：现已证明严格控制高血糖可以减轻或延缓微血管病变的发生，但是对大血管病变的防治作用或不明显(P=0.052)或被认为有一定效果。高血糖与冠心病发生之间有一定相关性。2型糖尿病患者冠心病的患病率较非糖尿病者高2倍，糖尿病患者合并急性心肌梗死的8年存活率明显低于非糖尿病合并的心肌梗死者和糖尿病而不伴心肌梗死者，后两者的8年存活率基本相似糖尿病妇女患有冠心病心肌梗死的病死率明显高于非糖尿病伴心肌梗死者。除高血糖外，多种心血管危险因素如内脏性肥胖、高血压、血脂异常、氧化应激、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、吸烟、血液流变学和血流动力学异常、血凝增强和纤溶降低、高同型半胧氨酸血症、微量白蛋白尿和炎症指标(CRP，IL-6、白细胞计数、唾涎酸)等有关。糖耐量低减(IGT)患者已有胰岛素抵抗、高胰岛素血症等多种危险因素并存，而各因素之间相互作用，可增强管壁炎症损害反应。
胰岛素是调节合成代谢的激素可影响血管壁细胞的代谢、功能和结构，又可作为一种生长因子而刺激内皮细胞和平滑肌细胞的生长和增生。胰岛素抵抗可使葡萄糖清除减少(葡萄糖摄取和利用率降低)，而冠状动脉狭窄的支数增加。高胰岛素血症的主要成份为胰岛素原和裂解胰岛素原，它们具有促进细胞增殖作用，高胰岛素血症者长时期随访可见冠心病发生增加，有表现为空腹、1小时或2小时血浆胰岛素水平的相关性，可成为动脉粥样硬化发生的独立危险因素。血管内皮细胞是胰岛素作用的靶细胞而内皮细胞本身又是参与血管收缩、舒张、通透性、粘附性、凝血、纤溶及多种细胞因子、生长因子的内分泌组织多种心血管危险因素包括高血糖和高胰岛素血症等可损害内皮细胞使内皮功能异常，影响胰岛素和细胞内信号传递，表现IRS-PI3K途径减弱和RAS-MAPK途径加强，NO合成减低，原癌基因活跃，血管平滑肌细胞增殖、迁移和表型改变，细胞外基质增多，为粥样斑块的不稳定性而导致急性冠脉事件的直接原因，故应着重防治血管壁炎症和增殖性病变，使不稳定斑块走向稳定，甚至消散回复(regression)为此必须早期干预、全面治疗，例如控制血糖到正常，积极降脂调脂，重视降压达标，抗血小板活化和厂或抗凝治疗防止血栓形成，堵塞血管腔等，抑制病变的进展，值得重视的是格列酮类(glitazones)，与PPARr结合后通过核基因转录，增强胰岛素作用相关的各种蛋白质和酶的合成，改善糖和脂质代谢，具有降搪、调脂作用，而且可以抗炎使血管壁炎症反应表达P47Phox，N FkB结合活性降低，血浆MCP-1，TNFα，CPR、唾液酸浓度、PAI-1活性降低。虽然氧化应激在炎症和动脉粥样硬化发生中起作用，但是维生素E证明无效。
关于胰岛素抵抗，高胰岛素血症对血脂异常，对血管病变的影响问题也是一个值得重视的问题这里不一予叙述。
 2型糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病 |
