基本上而言，动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一种脂质与炎性细胞的聚积并伴随着平滑肌细胞（smooth muscle cell, SMC）增生与细胞外间质液分泌（extracellular matrix secretion）所引起的细胞内膜纤维变性（intimal fibrosis）。虽然这种阻塞性的血管疾病在是造成死亡及残废的主要原因，但我们对此疾病发生的机制仍然知道有限。流行病学的研究已经证实有许多因素会导致冠状动脉疾病危险性的增加，这些因素包括高脂血症（hyperlipidemia），抽烟，高血压及糖尿病。然而这些因素所引起的冠状动脉疾病只占了百分之五十以下，表示仍有许多危险因素是我们沒有发现的，也表示我们对危险因素所造成的动脉疾病的生理机制知道的还不够多。

    动脉粥样硬化的演进过程

    在动脉粥样硬化发展的过程中，单核细胞（monocytes）会向内皮的表面黏着，这是早期的现象。这种黏着（adhesion）现象是由存在于白血球与内皮细胞的黏着分子（adhesion molecules）互相作用而形成的。单核细胞与内皮表面黏着之后，会移动到内皮下间隙（subendothelial space），在此分化成常驻的巨噬细胞（resident macrophages）。接下来的阶段是低密度脂蛋白受到脂质过氧化作用（lipid peroxidation）修饰成氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL,ox-LDL），能为巨噬细胞的清道夫受体（scavener receptors）所辨识，内饮而形成巨噬泡沫细胞（macrophage foam cell），泡沫细胞集中在脂肪条纹（fatty streaks）是粥样硬化过程中最早可辨识的病灶。这些脂肪条文会缓慢的形成纤维斑（fibrous plaque），纤维斑的转变是发生在当平滑肌细胞由血管中层移入血管内层時，其遗传表型（phenotype）由收缩型转变成合成型，而在内膜增生。在这些病灶中，大量的脂质持续的聚集在泡沫细胞，最后使细胞破裂，结果大量的细胞外脂质取代了正常的细胞与间质，而形成一个明显的以脂质为核心，外环包围着死亡巨噬细胞的粥瘤（atheroma）病灶。

    LDL脂质氧化修饰与巨噬泡沫细胞的形成

    在过去二十年内对于动脉粥样硬化的研究，最重要的是说明氧化修饰的低密度脂蛋白如何被巨噬细胞摄取及储存。一般LDL被细胞摄取的主要路径是经由LDL接受体（LDL receptors）。但与其它细胞不同的是，即使高浓度的LDL与巨噬细胞，LDL接受体一起培养，只有少数的巨噬细胞会有所表象，但并不会产生脂质的聚积。对于此种矛盾现象可能的解释是在1970年代末期Michael Brown与Joseph Goldstein的实验报告。他們发现乙酰化的LDL（acetylation of LDL）会经由特异的接受体路径即所谓的清道夫（scavenger）或乙酰基LDL接受体（acetyl-LDL receptor）路径很快的被巨噬细胞吸收，而形成泡沫细胞（foam cell) 。对清道夫受体（scavenger receptors）产生高度的亲合力。此发现表示相同的LDL变化很可能在活体中也会出现。1981年Henriksen等人表示LDL与培养过的内皮细胞一起培养会导致LDL的修饰（modification of LDL）而加速巨噬细胞的摄取。当与平滑肌细胞或巨噬细胞等出现于动脉粥样硬化斑中的细胞一起培样时亦有相同的结果。LDL与金属离子如铜、铁一起培养时也有相同的结果。细胞和过渡金属修饰LDL已知与自由基（free radical）引发的LDL脂质过氧化（lipid peroxidation）有相当的关联。脂质过氧化是一种自由基的连锁反应（chain reaction）这种连锁反应是透过羟自由基（hydroxyl radical，OH）攻击多元不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）上的双键(double bonds），羟自由基会吸引多元不饱和脂肪酸碳原子处的氢原子，先形成不饱和脂肪酸自由基（R），再氧化成脂过氧基（ROO），最后生成过氧化脂质(ROOH)及另一份子不饱和脂肪酸自由基（R）连锁循环下去，使脂质不断氧化，生成过氧化脂质。过氧化脂质发展的过程中会伴随着一些活性，有毒性的物质例如丙二醛（malondialdehyde，MDA）的产生。脂质过氧化的产物会与LDL的apolipoprotein B作用致使 apolipoprotein B的结构受到改变。这种受到氧化的LDL（oxidized LDL）不再被LDL接受体所辨识。而与清道夫受体有极高的亲合力。许多研究指出，有多种不同的清道夫受体，一种与乙酰化LDL结合，一种与氧化型LDL结合，最近的报告指出有二种清道夫受体被分离出来，而且具有相当相似的特性。因为这些试管实验中的发现，提供了血管内膜在巨噬泡沫细胞形成的合理解释，我们越来越重视活体内是否有氧化型 LDL（oxidized LDL）的存在。人体循环系统内是否有氧化型LDL仍有爭议，然而一些报告指出血浆中至少有部份的氧化型LDL，如将氧化型LDL注射入动物体内，肝脉中的清道夫受体会迅速地将其自循环系统中除去。可能是脂蛋白的过氧化作用好发于内皮下间隙。利用对抗氧化型LDL的抗体研究显示，由动脉粥样硬化斑取出的脂质，其化学性和免疫性显示，动物粥样硬化病灶中的LDL衍生出来的脂质为氧化状态。另有研究显示，在血清中可找到氧化型LDL的自体抗体，此亦为人体中存有氧化型LDL的证据。

    脂质氧化、抗氧化剂和冠状动脉心脏疾病(CHD)

    实验证据的增加对脂质氧化在动脉粥样硬化的发病原理所占的地位提供了有利的支持亦得以解释此假设，对临床研究亦很重要。在一项罹患心肌梗塞的年轻男性存活者所作的研究中，将分离出来的LDL置于铜离子中，测量共轭二烯（conjugated dienes）形成的迟滞期以预估LDL对氧化改变的敏感度，然后再经由15个近心侧冠状动脉作冠状动脉血管造影的半定量记录，来比较冠状动脉粥样硬化的严重度与LDL对氧化的敏感度，发现共轭二烯产生的迟滞期与冠状动脉的严重性成反比。在多样化的分析中，氧化改变的迟滞期和LDL胆固醇浓度均分別与冠状动脉粥样硬化的严重成度有相互关系。在此研究中LDL甘油三酸脂（triglyceride）是决定LDL敏感度的主要因素。LDL的甘油三酸脂的含量与LDL氧化的敏感度之间的密切关联表示含多量甘油三酸脂的LDL因较易被氧化，故而较易引起冠状动脉疾病（CHD）。近来许多研究人员分析决定LDL氧化敏感度的因素。de Graaf及其同伴表示小而密的LDL碎片比大而疏的LDL 分子更易被氧化。LDL含多量胆固醇脂及小而密的粒子较容易被氧化，因为脂肪的过氧化作用会被脂肪酸中双键的重新排列所激活，表示含高浓度单不饱和脂肪酸的LDL粒子较不易被氧化， Bonanome和其同伴最近的实验证实此理论，他们表示，食用富有油酸（oleic acid）食物者其体内提出之LDL比食用富含亚麻油酸（linoleic acid）食物者知之 LDL氧化速度较慢，此结果表示当某人的LDL因为结构上及组织上的原因较容易被氧化時，其人较容易得到冠状动脉粥样硬化症。有趣的是，一项包括七个国家大规模的有关心脏血管致死的危险因子的研究显示，大量摄取单元不饱和脂肪酸的食物与心脏血管死亡率减少有关，此对于LDL对氧化的敏感性在CHD中扮演一个重要角色的理论又添加了一个有力的支持。在对CHD患者饮食方面的建议上，必需指出并无流行病学的证据证明增加 PUFA（多元不饱和脂肪酸)的摄取会增加心脏血管疾病的死亡率。

    过去几年间，人们又开始注意到抗氧化维生素在CHD中的角色，天然的抗氧化剂中具有抗动脉粥样形成的维生素E、C、类胡萝卜素（carotenoid），类黃酮（flavonoid），和辅酵素-10（ubiquinol-10）。其他具抗氧化防御系统的成份包括超氧化物岐化（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢（catalase）、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、谷胱甘肽过氧化物（glutathione peroxidase，GSHPx）、白蛋白（albumin）、组织酸（histidine）、尿酸（uric acid），转铁蛋白（transferrin）和血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin），维生素E族中最活跃和丰富的同分异构物是α—生育酚（α—tocopherol），它被认为是组织和血浆中最主要的脂溶性抗氧化剂而且可以防止多元不饱和脂肪酸产生过氧化作用。有一些动物实验显示补充维生素E有抗动脉粥样形成的效果，在最近的实验用α-生育酚补充喂以高胆固醇食物的猴子经由颈动脉的超音波分析，其动脉粥样硬化减缓甚至消退。一项以世界卫生组织（WHO）/慕尼卡（Monica）为核心的研究；33群人中有16群人其内膜分析显示在血浆中的脂质维生素E含量与CHD死亡率有强烈的反比关系，各种族皆同。低含量的脂质维生素E会增加狭心症的危险性 ，心肌梗塞存活之年轻患者与年龄、性別相配之对照健康组相比較，前者血浆中的脂质维生素E含量較少。此外，二項具有前景的研究显示，补充维生素E，不论男人或女人均减少CHD的危险性。

    结语

    脂质氧化在动脉粥样硬化病灶过程中的角色使我们对此种重要疾病的病理过程有更多的了解，也使我们注意到罹患此病时抗氧化维生素的摄取和日常饮食中脂肪酸的组合的重要性，很多的研究都说明了此因子的临床重要性。如果脂质氧化是冠状阻塞性血管疾病的主要机制这个假说在这些研究中被证实了，则未来对原发性及继发性预防的发展策略的可能性会大大的增加。