缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)的主要病因为冠状动脉粥样硬化，包括稳定性心绞痛(stable angina pectoris，SAP)、不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)、非Q波心肌梗死(non-Q wave myocardial infarction，NQMI)和Q波心肌梗死(Q-wave myocardial infarction，QWMI)。缺血性心脏病的临床表现还包括无症状心肌缺血(silent myocardial ischemia)、心力衰竭和猝死。

    急性冠状动脉综合征是冠状动脉粥样斑块破裂和血栓形成(thrombosis)的结果。导致急性冠状动脉综合征的斑块不稳定，容易破裂，称为易损斑块(vulnerable plaque)。如果斑块破裂严重，就会在血小板聚集的基础上形成以纤维蛋白网架结构为主的红色血栓，闭塞冠状动脉；如果损伤较轻或者体内纤溶活性强，形成的血栓以血小板为主，纤维蛋白成分少，不闭塞冠状动脉，但可能导致狭窄加重。血小板血栓还可以脱落栓塞远端血管，导致小灶性心肌坏死，称为微梗死(microinfarction，infarctlet)或者微小心肌损伤(minor myocardial damage，MMD)。急性冠状动脉综合征导致急性冠状动脉事件，如死亡、心肌梗死，没有血栓形成就没有急性冠状动脉综合征。

    一、急性冠状动脉综合征的临床分型
    以往认为，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是包括不稳定性心绞痛、非Q波心肌梗死和Q波心肌梗死的一组病症(图1)^[1]。

    
    事实上，从不稳定性心绞痛到非Q波心肌梗死，再到急性心肌梗死之间没有明确的界限，它们的病理生理基础有相似的地方，都是在动脉粥样硬化斑块破裂的基础上继发血栓形成的结果。

    在心肌酶(CK-MB)出现增高之前，我们无法区别不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死。以往作为心肌梗死诊断金标准的CK-MB仍然存在和骨骼肌的交叉，特异性不够；另外，CK-MB的特异性有限，不能检出由微栓塞导致的微梗死，实际上微梗死已经是心肌梗死了；正常人血液中可以存在一定量的CK-MB水平，正常人和心肌梗死之间CK-MB水平存在交叉，即所谓的灰区(grey zone)；广泛应用的酶学检测方法也存在自身的缺陷，临床上甚至可以见到CK-MB活性大于CK总活性的情况。另一方面，不稳定性心绞痛和心肌梗死之间也存在有明显的差别，尤其是不稳定性心绞痛中相对稳定的患者，心脏事件的发生率明显低于高危患者。同样诊断为不稳定性心绞痛，患者的病理生理、临床表现、对治疗的反应和预后也不相同，需要一个更加敏感和特异的指标进行危险分层^[1]。

    从图1看出，在ST段抬高的患者，有的不出现Q波，而在ST段不抬高的患者，有的出现了Q波。这是由于一些ST段抬高的心肌梗死，由于及时干预，可能不出现病理性Q波，另一些患者仅出现R波的降低；另外是否出现Q波是回顾性的，在发病的早期或者初诊时往往无法确定患者是Q波心肌梗死还是非Q波心肌梗死。完全区分Q波和非Q波心肌梗死往往需要数小时至数日，对于指导急性再灌注治疗毫无意义。

    以上传统的分型方法实际上是回顾性的，非常不适合对急性冠状动脉综合征患者早期进行快速的分类和诊断，及时、有效和恰当的处理。

    二、急性冠状动脉综合征新的临床分型

    近年来，许多文献资料和随机对照试验使用ST段抬高的心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)代替Q波心肌梗死，使用ST段不抬高的心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)代替非Q波心肌梗死。只要ST段持续抬高便诊断ST段抬高的心肌梗死，不管将来是否形成Q波。在ST段不抬高的急性冠状动脉综合征患者，如CK-MB≥正常上限的2倍诊断为NSTEMI，如<正常上限的2倍则诊断为不稳定性心绞痛(图2)。


    三、急性冠状动脉综合征的cTnT(cTnI)分型

    有研究发现，在CK-MB正常的严重急性冠状动脉综合征患者，有30～40%的患者肌钙蛋白增高，这些患者被认为发生了微小心肌梗死，可能是斑块破裂后碎裂的粥样斑块物质或者血栓栓塞末梢血管(微栓塞)的结果，这些患者将来心脏事件的危险性增加5～10倍，强化抗栓疗法(低分子肝素或者血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂)的获益也最大^[4]。考虑到新的标志物的预后意义，近来美国生化科学院(NACB)、美国心脏病学会(AHA)和美国心脏病学院(ACC)都倾向于使用cTnT(cTnI)诊断心肌梗死，结合临床，只要cTnT或者cTnI升高就可以诊断心肌梗死了(图3)^[1-4]。


    四、肌钙蛋白与不稳定性心绞痛的分级和危险分层

    按照Braunwald的标准，不稳定性心绞痛包括初发的严重心绞痛、恶化性心绞痛和休息胸痛。Braunwald于1989年按照心绞痛发作和临床情况将不稳定性心绞痛进行分型，此分型的合理性为后来许多临床试验和冠状动脉造影资料所证实，沿用至今^[3]。近年来发现某些血液生化因子具有明显的危险分层意义，如cTnT、cTnI和C-反应蛋白(CRP)，明确与临床预后相关，因此2000年对原来的分型进行了修订，将原来的IIIB级分为cTnT(cTnI)升高和cTnT(cTnI)不升高(表1)^[5]。从表2看出，不稳定性心绞痛患者中cTnT阳性者与阴性者的预后明显不同^[5]。

    如果临床上不以肌钙蛋白作为心肌梗死的诊断标准，那么肌钙蛋白是不稳定性心绞痛的危险分层因素，不稳定性心绞痛凡出现肌钙蛋白升高即为高危患者。

    除肌钙蛋白外，其他高危因素包括: 休息性胸痛，尤其既往48小时内有发作；胸痛持续时间>20分钟；发作时心电图ST段压低≥1mm；心脏射血分数<40%；既往患心肌梗死；心绞痛发作时并发心功能不全(新出现的S3、肺部音)、恶性心律失常、二尖瓣返流(新出现的收缩期杂音)或血压下降；其它影响危险分层的因素还有: 高龄(>75岁)，糖尿病，C-反应蛋白(CRP)等炎性标志物增高，冠状动脉造影发现血栓负荷大、三支病变或者左主干病变。合理应用阿司匹林的患者出现不稳定性心绞痛也被认为是高危患者。近来，欧洲和美国都制定了相应的不稳定性心绞痛危险分层方案^[6-7]。

    五、心脏标志物的评价

    1. 酶学

    (1)CK-MB：心肌梗死6小时后增高，持续约24～48小时; 敏感性不高，不能诊断微小心肌梗死；CK-MB的心肌特异性较差，亦存在于骨骼肌中，骨骼肌损伤时增高；正常人血中存在，正常存在与病理性增加之间有交叉。

    (2)CK-MB亚型(isoform：早期出现(6小时以内)，一般在24小时内消失，可作为急性心肌梗死早期标志物；尚未普遍应用；同样存在敏感性和特异性不强的问题。

    (3)CK-MB质量：特异性好于CK-MB活性，如推广肌钙蛋白困难，可以质量测定代替活性测定；但所得数据难以和活性法一起比较和统计。

    2. 肌红蛋白

    肌红蛋白甚至在心肌梗死发生后1～2小时即出现在血中，24小时后即消失，是心肌损伤的早期标志物; 但肌红蛋白诊断心肌梗死的特异性差，骨骼肌损伤、创伤、肾功能衰竭等疾病，都可导致其升高； 在胸痛或者胸部不适的数小时以内，如果肌红蛋白阴性可以基本排除心肌梗死的可能性，但不能排除冠心病，甚至不能排除急性冠状动脉综合征。由于在血液中消失早，肌红蛋白可用于再梗死的诊断，结合临床，如肌红蛋白重新升高，应考虑为再梗死或者梗死延展。

    3. 心脏肌钙蛋白T和I(cTnT和cTnI)

    肌钙蛋白是心脏的收缩蛋白，分为T、I和C三个亚单位。心脏肌钙蛋白(cTnT、cTnI)是敏感和特异的心肌坏死标志物；也是一个判断急性冠状动脉综合征临床预后的有用工具；并可根据肌钙蛋白是否增高对急性冠状动脉综合征进行危险分层，确定合理的治疗方案。

    (1)cTnT和cTnI的特点

    肌钙蛋白在心肌损伤(坏死)后4～6小时即可出现在血中，持续增高的时间在cTnT为5～14天，cTnI为4～10天；肌钙蛋白增高的幅度大，典型心肌梗死升高幅度达到正常参考上限的20～50倍，因此肌钙蛋白可作为ST段抬高心肌梗死较晚期的确定诊断。正常人血中微量存在，迄今是心肌损伤最特异的标志物；敏感性高，可诊断微小心肌梗死；可进行床旁检测；增高与不良心脏事件相关，是ACS的高危患者，这些患者对低分子肝素（LMWH）和血小板GPIIb/IIIa干预的获益也越大。

    就临床应用来讲，cTnT与cTnI敏感性和特异性并无差别，测定一种就可以了。cTnT的测定已经标准化，已经解决了抗体与部分骨骼肌TnT交叉的问题；cTnI需要解决标准化的问题，因为不同厂家的参考范围不同。

    (2)肌钙蛋白的决定限

    肌钙蛋白可以有两个诊断的切割点(cutoff point)， 即正常参考上限(upper reference limit)和诊断心肌梗死的决定限(decision limit)。参考上限指97.5%可信限的上限，决定限是诊断经典心肌梗死的标准，一般指CK-MB升高达到诊断心肌梗死标准时的最低肌钙蛋白水平。现欧洲心脏病学会和美国心脏病学院推荐一个使用切割点，即只要肌钙蛋白大于99%可信限的上限就可以诊断心肌梗死了。

    (3)肌钙蛋白作为心肌损伤标志物存在的问题

    肌钙蛋白不是心肌梗死的早期标志物，不能用于心肌梗死的早期诊断； 由于在血液中存留时间长，不能用于诊断再梗死；肌钙蛋白难以区别ST段抬高的心肌梗死与非ST段不抬高心肌梗死；对于溶栓是否出现再灌注也有相当困难；由于再灌注疗法，难以用肌钙蛋白确定心肌梗死面积。另外，不能单凭心肌标志物诊断心肌梗死，心肌损伤还有其他原因。同样的临床标本使用不同的商业cTnI测定仪器，其结果间相关性(理想上g>0.950)较差。由于纤维蛋白、人抗鼠抗体和类风湿因子的存在，可能出现假阳性结果。

    临床上不以肌钙蛋白诊断ST段抬高的心肌梗死，也不以肌钙蛋白作为治疗的依据，但患者来到医院第一次肌钙蛋白测定已经升高者可能具有预后意义，肌钙蛋白升高者不如肌钙蛋白不升高者治疗效果好。对于ST段不抬高的急性冠状动脉综合征，在有条件的地方可以肌钙蛋白作为心肌梗死(NSTEMI)的诊断标准，如果沿用CK-MB，则肌钙蛋白是危险分层因素。

    在急诊室，肌钙蛋白可以帮助区分胸痛的原因是心肌损伤(坏死)还是其他原因，一旦发现肌钙蛋白升高，一定在6～12小时后重新检测，并做相应检查，确定胸痛的原因。

    肌钙蛋白是心肌损伤敏感而特异的标志物，但肌钙蛋白升高不只见于冠心病心肌缺血导致的心肌损伤，任何导致心肌损伤的因素都可以引起肌钙蛋白升高。　　

    有人观察到，PTCA后肌钙蛋白升高与不良心脏事件增加有关。冠状动脉旁路移植手术(冠状动脉搭桥，CABG)术后肌钙蛋白升高不能诊断为心肌梗死，这类患者心肌梗死的诊断主要依据临床缺血性胸痛症状、心电图和血液动力学变化。　　

    (4)心肌损伤的其他原因　　

    ①心内膜小心肌损伤；　
    如充血性心力衰竭或者高血压左室肥厚导致的室壁应力增加； 心动过速和血流动力学损害(如休克)；肺栓塞导致的右室损害；　　
    ②心脏创伤和心肌毒性物质，如阿霉素、败血症释放的内源性毒性物质；　
    ③机械损伤，如体外循环、手术操作、射频消融、植入式复律除颤器放电、心脏点转复；　　
    ④病毒感染可引起肌钙蛋白短暂轻度升高；　　
    ⑤心肌炎、心肌病。
 
    六、肌钙蛋白的床旁检测　　

    床旁检测的目的是在急诊室或者胸痛中心区分胸痛患者是心肌损伤还是其他原因导致，可以用来对ST段不抬高的患者进行早期危险分层。床旁检测可以在数分钟内得到结果，但敏感性和特异性不如中心实验室的测定。现有床旁检测仪器有定性或者半定量的，一般采用胶体金法；也有定量的床旁仪器，可以同时检测CK-MB、肌红蛋白和肌钙蛋白，采用的方法为免疫荧光定量法。　　

    TIMI 11A试验在597例不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死患者同时进行床旁和实验室cTnT测定，结果显示床旁测定cTnT阳性组14日复合终点事件(死亡、非致命性心肌梗死或缺血复发)发生率为33.6%，阴性组为22.5%(P = 0.01)；住院天数在阳性组为5日，而阴性组只有3日(P＝0.002)，说明床旁肌钙蛋白检测具有同样的预后价值。　　

    另一项研究在连续入选的773个ST段抬高的急性胸痛患者，胸痛发作6小时以内床旁检测了cTnT和cTnI。结果94%的患者cTnT阳性，100%患者cTnI 阳性，两者的特异性分别为89%和83%。 　　
 
    七、脑型利钠肽的预后价值　　

    脑型利钠肽(B-type natriuretic peptides)是心室分泌的一种内分泌多肽，其产生和分泌与心室的压力或者容易负荷增加有关。大量研究证实，脑型利钠肽与心力衰竭的严重程度及其预后相关，脑型利钠肽不高的患者可以排除左心室，而在有呼吸困难或者潜在心功能不全患者，脑型利钠肽可以用来诊断心力衰竭。另外，脑型利钠肽对于心力衰竭治疗决策和判断治疗效果都有潜在的价值。　　

    有趣的是，在急性冠状动脉综合征患者，脑型利钠肽是除炎性标志物(C-反应蛋白)、肌钙蛋白、有无肾功能不全、有无心力衰竭以外独立的危险预测因子，基础脑型利钠肽升高意味着更多的死亡和非致命性心脏事件。不仅如此，脑型利钠肽不管是在不稳定性心绞痛、非ST段抬高的心肌梗死还是ST段抬高的心肌梗死，都具有预后价值。但脑型利钠肽不是急性冠状动脉综合征的诊断指标，只是一个预后指标。　

    总之，肌钙蛋白对于ST断抬高心肌梗死的诊断没有多少应用价值，至多作为心肌梗死的后期验证，对于梗死面积的估计和再灌注的指标也不理想，肌钙蛋白不能用来诊断再梗死。但肌钙蛋白已经成为非ST断抬高急性冠状动脉综合征诊断、危险分层和治疗决策的重要指标。在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，如果不进行肌钙蛋白检测，临床就不可能进行准确的进行危险分层，就不可能根据肌钙蛋白进行治疗决策，也就是说，不可能是一个最优化或者最恰当的治疗(过度或者不足的药物/介入干预)，其结果不但费用可能增加(不该干预的干预了)，而且还会导致心脏事件的增加(该干预的没有干预，错失良机)。不同角度的多指标预后价值有待进一步澄清，如CRP、BNP和妊娠关联的血浆蛋白A(PAPP-A)。

    参考文献
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