1.J Biol Chem. 2007 Mar 16;282(11):7817-24.

    Apolipoprotein E4 in macrophages enhances atherogenesis in a low density lipoprotein receptor-dependent manner （在低密度脂蛋白受体依赖性的模型中巨噬细胞中的载脂蛋白E4可以增强动脉粥样硬化程度）

    Altenburg M, Johnson L, Wilder J, Maeda N.

    载脂蛋白E（apoE）和低密度脂蛋白受体（LDLr）均被认为是动脉粥样硬化的决定子。尤其是在肝细胞中，这两者都是高表达的，并对原生质脂蛋白的清除有作用，它们都表达在血管细胞和巨噬细胞中。在这个研究里，我们测试取自活体的人巨噬细胞apoE亚型和LDLr水平在动脉粥样硬化中的作用，并在进行骨髓移植的小鼠体内观察人apoE亚型和不同水平的LDLr的表达。LDLr表达的增加明显的增加胆固醇转移至培养巨噬细胞的比率，并且转移效果在表达apoE4的细胞中要远比表达apoE3的明显。相反的是，增加LDLr的表达却减少胆固醇在表达apoE4的巨噬细胞中的流出，在表达apoE3的细胞中则没有这种作用。此外，在体内apoE3比apoE4更能保护VLDL，防止其受到氧化。在LDLr不足的小鼠中表达人apoE4亚型，Apoe4/4 Ldlr-/-，用LDLr替换骨髓细胞的小鼠表现出动脉粥样硬化损伤的增加，并呈现出剂量依赖性，相比之下，那些没有用LDLr替代的小鼠则没有。相反，动脉粥样硬化在Apoe3/3 Ldlr-/-小鼠中，表达人apoE3亚型，并没有因巨噬细胞LDLr表达水平不同而不同。我们的结果显示在小鼠体内巨噬细胞中的apoE4，而不是apoE3，可以增强动脉粥样硬化斑块的发展，并表现出LDLr的依赖性。同时也提示这种相互作用可能对认识apoE4与人类心血管疾病危险因素的关系有作用。       （刘晓辉    编译）

    2.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 May;27(5):1080-6.

    Inhibition of the renin-angiotensin system abolishes the proatherogenic effect of uremia in apolipoprotein E-deficient mice（在apoE敲除小鼠中，抑制血管紧张素系统可以消除尿毒症的促动脉粥样硬化作用）

    Bro S,Binder CJ,Witztum JL,Olgaard K,Nielsen LB.

    目的：在apoE敲除小鼠中，尿毒症可以促进动脉粥样硬化进展。我们研究用药物阻断血管紧张素系统（RAS）是否可以抑制这个作用。方法和结果：5/6肾切除（5/6NX）诱导apoE敲除小鼠发生尿毒症。肾切除术后4-36周，用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利（2或12 mg/kg/d）处理组，主动脉斑块面积减少了0.23±0.02 （n=20）；未用依那普利组主动脉斑块面积减少了0.11±0.01 （n=21）和0.08±0.01 （n=23）（P<0.0001）。假手术对照组主动脉斑块面积减少了0.09±0.01 （n=22）。肾切除术后4-36周，依那普利同样阻止了动脉粥样硬化进展。肾切除术后，血浆中可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（sVCAM-1）和对抗氧化修饰低密度脂蛋白（OxLDL） IGM抗体浓度升高（P<0.01）。依那普利（12 mg/kg/d） 对抗它们的升高（P<0.05），同时减少了主动脉血管细胞粘附分子-1 mRNA的表达（P<0.05）。氯沙坦（血管紧张素II受体抑制剂）也可以阻止肾切除术后小鼠动脉粥样硬化进展，但用肼屈嗪（非RAS依赖的血管舒张剂）降低血压，这种作用就消失。结论：结果表明抑制RAS可以消除尿毒症的促动脉粥样硬化作用，它不依赖血压降低发挥作用，可能是通过抗炎症和抗氧化机制来实现。 （黄宜娥   编译）    

    3.JAMA. 2007 Apr 18;297(15):1675-82.

    Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial（一个随机对照试验：重建的高密度脂蛋白对冠状动脉粥样硬化的作用）

    Tardif JC,Gregoire J,L'Allier PL,Ibrahim R,Lesperance J,Heinonen TM,Kouz S,Berry C,Basser R,Lavoie MA,Guertin MC,Rodes-Cabau J.

    内容：含高密度脂蛋白 （HDL）的胆固醇是冠状动脉粥样硬化疾病逆转的预测器。初步的数据表明注入HDL能诱导动脉粥样硬化的退化。目的：我们用血管内超声（IVUS）评价重建的HDL对斑块负荷的作用。设计和环境：我们在加拿大17个中心做随机空白对照试验。用血管内超声测量冠状动脉粥样硬化斑块基线和注入HDL2－3周后的变化。病人：2005年7月到2006年8月，用血管内超声测量了183个病人的冠状动脉粥样硬化斑块基线，其中145个连续测量了6周。干预：60个病人随机注入空白剂（saline），111个病人注入40 mg/kg重建HDL（CSL-111），12个病人注入80 mg/kg 的 CSL-111，持续4周。主要测量结果：主要的效能参数是动脉粥样硬化斑块体积变化比。同时预先指定标准的斑块体积变化、血管内超声斑块特征指数、以及冠状动脉核心进行定量血管造影术为最终测量指标。结果：由于高剂量CSL-111处理组在早期已出现肝功能检测异常，故停止观察。CSL-111处理组动脉粥样硬化体积变化百分比为－3.4%，而安慰剂组的为－1.6%（组间比较P =0.48，CSL-111与安慰剂比较P<0.001）。CSL-111处理组动脉粥样硬化体积变化为－5.3 mm3，而安慰剂组的为－2.3 mm3（组间比较P = 0.39，CSL-111与安慰剂比较P<0.001）。CSL-111处理组中血管内超声检测到的斑块特征指数平均变化了－0.0097，而安慰剂组中该指数平均变化了－0.0128（组间差别有显著性，P = 0.01）；通过定量冠脉造影术检查我们发现，CSL-111处理组冠脉斑痕平均变化了－0.039 mm，而安慰剂组冠脉斑痕平均变化－0.071 mm，（组间差别有显著性，P =0.03）。CSL-111（40 mg/kg）处理伴随有轻度自身限制性转氨酶的升高，但这种升高在临床上是可以耐受的。结论：与安慰剂组对比，短时程注入重组HDL并没有引起动脉粥样硬化体积变化的百分比和斑块体积变化的实际值出现显著下降，但能显著改善斑块特征指数和定量冠脉造影术检测的冠脉斑痕指标。HDL水平的升高是治疗血管疾病的有效靶点，因而进一步研究HDL的注入，以及终期临床试验是有价值的。    （黄宜娥   编译）   

    4.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Mar;27(3):494-502.

    Vascular endothelial growth factor synergistically enhances induction of E-selectin by tumor necrosis factor-alpha（血管内皮生长因子能协同性地促进肿瘤坏死因子alpha对内皮细胞选择素的诱导作用）

    Stannard AK, Khurana R, Evans IM, Sofra V, Holmes DI, Zachary I.

    目的：在培养的细胞以及致兔子模型（有致动脉粥样硬化性新内膜的形成）中研究血管内皮生长因子（VEGF）对内皮细胞黏附分子（CAMs）的调节作用。方法与结果：我们采用定量PCR、酶联免疫吸附、流式细胞术检测了在人脐静脉内皮细胞中血管内皮生长因子对血管内皮粘附分子（vascular CAM-1）、细胞间粘附分子（tercellular CAM-1）、内皮细胞选择素（E-selectin）的调节作用。此外，在致动脉粥样硬化性巨噬细胞蓄积的兔子模型中，我们采用免疫染色法研究了上述调节作用。与肿瘤坏死因子α（TNF-α）相比，VEGF不能单独诱导血管内皮粘附分子、细胞间粘附分子或内皮细胞选择素。在高胆固醇血症和正常兔子中，腺病毒VEGF-A165的表达没有引起血管内皮粘附分子或内皮细胞选择素的水平升高。相反地，与单独使用TNF-α相比，用VEGF预处理人脐静脉内皮细胞能显著增加TNF-α诱导的内皮细胞选择素水平，但是血管内皮粘附分子、细胞间粘附分子的水平未受影响。在IL-1β诱导的内皮细胞选择素上调过程中，VEGF具有类似作用。VEGF还能协同TNF-α诱导内皮细胞选择素mRNA的表达和可溶性内皮细胞选择素的脱落。VEGF的这种协同作用是通过VEGF受体2和神经钙蛋白信号通路实现的。结论：VEGF不能单独激活内皮引起内皮粘附分子的表达，但是VEGF能“优化”内皮细胞，使内皮细胞对细胞因子的敏感性升高，从而导致选择性促炎症反应加强，其中包括上调内皮细胞选择素的水平。 （黄宜娥   编译）      

    5.Circ Res. 2007 Mar 2;100(4):460-73.

    Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis（动脉粥样硬化中线粒体的功能紊乱）

    Madamanchi NR,Runge MS.

    在人类研究和氧化应激动物模型中，线粒体内活性氧合成增加、线粒体DNA损伤蓄积、进行性呼吸链功能紊乱与动脉粥样硬化以及心肌病有关。而且，高胆固醇血症－动脉粥样硬化的前身、高血糖、高甘油三酯血症、甚至是老化进程都能引起线粒体功能紊乱。线粒体活性氧的慢性蓄积可以导致胰腺β细胞损伤、低密度脂蛋白的氧化增加、内皮细胞功能失调，这些因素都能引发动脉粥样硬化。线粒体完整性的损伤能引发血管疾病临床表现，其机制之一是血管细胞的生长。线粒体功能对正常血管细胞的生长和功能是必需的。线粒体功能紊乱能引起凋亡、促进斑块破裂。斑块破裂的亚临床事件能加速（血流动力学上显著的）粥样硬化病变进程。阻塞血流斑块的破裂可以导致心肌梗死、中风、以及缺血/再灌注损伤。人们对活性氧生成和调节的认识大多是从对培养细胞和动物模型的研究中获得的。在本篇综述中，我们着重降促发动脉粥样硬化及其并发症的临床综合症与大量氧化应激相关文献联系起来。（黄宜娥   编译）     

    6.Circ Res. 2007 Mar 16;100(5):670-7.

    Deletion of macrophage LDL receptor-related protein increases atherogenesis in the mouse（巨噬细胞LDL受体相关蛋白缺失增加小鼠动脉粥样硬化的形成）

    Overton CD,Yancey PG,Major AS,Linton MF,Fazio S.

    巨噬细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）介导了残余脂蛋白的内化，而且人们普遍认为阻断脂蛋白的内化能减少泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化发生。因此，本次研究探索了巨噬细胞在动脉粥样硬化形成中的作用。我们通过Cre/lox 重组方法制作了特异性缺乏巨噬细胞LRP的转基因小鼠。将巨噬细胞LRP-/- 的骨髓移植入受到致死性辐射的雌性小鼠体内后，动脉粥样硬化的形成增加了40％。这种动脉粥样硬化形成的差别不是由血浆脂蛋白水平改变引起的。而且，体外实验表明，与野生型细胞相比，巨噬细胞LRP的缺失减少了(125)I－极低密度脂蛋白的摄取。 这种动脉硬化形成增加伴随有1型单核细胞趋化蛋白、肿瘤坏死因子α、以及主动脉周围构成型巨噬细胞增加。我们还发现巨噬细胞LRP缺失增加了基质金属蛋白酶－9的水平。基质中金属蛋白酶－9水平的增加与弹性薄层断裂频率升高有关。与其他脂蛋白受体缺失所引发的现象相反，LRP缺失增加了高胆固醇血症小鼠动脉粥样硬化的发生。我们的结果支持以下假说：巨噬细胞LRP通过调节炎症反应来调控动脉粥样硬化的发生。       （黄宜娥   编译）

    7.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Mar;27(3):600-6.

    Group v secretory phospholipase A2 promotes atherosclerosis: evidence from genetically altered mice（聚合体v分泌磷脂酶A2促进动脉粥样硬化： 证据来自基因改变的老鼠）

    Bostrom MA, Boyanovsky BB, Jordan CT, Wadsworth MP, Taatjes DJ, de Beer FC, Webb NR.

    目的： 聚合体v分泌磷脂酶A2 （GV sPLA2） 在人和老鼠动脉粥样硬化的损害已明确。此酶可水解能激活卵磷脂包含的基体，包括脂蛋白微粒。 众多的体外研究表明加高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白 （LDL）由GV sPLA2水解导致动脉粥样硬化小体和潜在地促炎脂质调节子形成。 然而，没有直接证据此酶促进体内动脉粥样硬化进程。 方法和结果： 我们在LDL受体缺失的老鼠上进行功能获得与缺失的研究以调查GV sPLA2在动脉粥样化形成的角色。 比较对照老鼠，过表达 GV sPLA2的动物由逆转录酶病毒调节的基因传递有在损害区域的2.7倍折叠增量在大动脉根的上升的区域。增加的动脉粥样硬化同在损伤胶原证言的在同一个区域增量联系在一起。 限定的老鼠骨头骨髓获得的GV sPLA2对主动脉弓或胸主动脉的动脉粥样硬化可降低36%。 结论： 我们的数据在老鼠模型提供了GV sPLA2对动脉粥样硬化的进程贡献的第一活体内证据和为动脉粥样硬化的疾病的治疗以此酶的活性中心作为一个有吸引力的目标。（邓小健   编译）