共同土壤学说

    2004年是糖尿病发病机制认识上巨大飞跃的一年，在当年的美国糖尿病学会(ADA)年会上，Banting奖获得者、来自纽约阿尔伯特•爱因斯坦医学院的高级研究员Michael Brownlee博士，做了有关统一发病机制的演讲。他指出，无论糖尿病大血管(如心血管、脑血管及下肢血管)还是微血管(如肾、神经和视网膜)并发症，都有一个共同的发病机制——氧化应激。

    随之，同年的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上，美国俄克拉荷马州的Ceriello教授进一步提出共同土壤学说，即氧化应激是胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础。这些研究提示，抗氧化治疗有望成为这一系列疾病治疗的新策略。

    抗氧化剂的临床研究

    目前临床上研究较多的抗氧化剂主要为维生素E和维生素C，近期也有关于α-硫辛酸的试验，有些结果令人振奋，但有些也使人失望。

    维生素C单独或与维生素E联合使用可以改善内皮依赖的血管舒张功能,减少蛋白尿。一项对病程已有10年的36例1型糖尿病患者为期8个月的研究显示，给予高剂量(1800 IU/d)维生素E口服，可改善视网膜血流和肾小球滤过率。SPACE和CHOAS研究表明，400 IU或800 IU维生素E均可预防心肌梗死。但是这些研究的时间都较短且样本量不大。

    相反，大样本的HOPE研究却提示，给予3600例糖尿病合并微量蛋白尿的患者维生素E 400 IU/d联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗，未发现心脏和大血管的保护作用。3P研究中，1031例糖尿病患者口服小剂量阿司匹林(100 mg/d)和300 IU维生素E，随访3.6年显示，维生素E对心血管死亡率或总心血管事件无影响。

    我们的课题组给予糖耐量异常患者维生素E和维生素C治疗，发现血浆中丙二醛浓度降低，超氧化物歧化酶(SOD)升高，C反应蛋白及氧化型低密度脂蛋白降低，提示早期应用抗氧化剂对预防糖尿病有一定作用。

    由此可见，第一，抗氧化剂可以在短期内缓解氧化应激，恢复细胞的正常状态；但是，维生素C和维生素E不能再生，若想长期给予并达到足够的抗氧化剂浓度,用以清除氧自由基,是相当困难的。第二，糖尿病病程很长的患者，已存在十分显著的结构和功能损害,此时清除和逆转组织学损伤似乎不太可能。第三，如果氧化应激已经改变了基因表达模式，想扭转该过程并使基因表达恢复正常，也几乎不可能。

    与维生素C和维生素E相比，α-硫辛酸似乎更有希望。SYDNEY研究表明，静滴α-硫辛酸600 mg/d可显著改善糖尿病多发神经病变。Ziegler等荟萃分析发现，α-硫辛酸600 mg/d安全、有效，可明显改善糖尿病神经病变。α-硫辛酸是具有自我再生能力的线粒体抗氧化剂，在糖尿病动物模型及糖尿病患者中被证实具有内皮保护功能，有可能在糖尿病血管病变的防治中发挥作用。

    临床常用药的抗氧化作用

    人们在对多种抗氧化剂关注的同时,发现一些目前临床常用药，如噻唑烷二酮类药物、他汀类药物、肾素-血管紧张素抑制剂以及第二代磺脲类药物等,同样有抗氧化作用。

    多项动物实验均证实了噻唑烷二酮类药物的抗氧化效应。有研究表明，吡格列酮可降低糖尿病鼠尿中氧化应激标志物异前列腺素水平。Bagi等发现，罗格列酮可降低糖尿病鼠烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶诱导的活性氧自由基(ROS)，增强过氧化氢酶活性。我们的课题组也证实罗格列酮可以抑制丙二醛产生，提高还原型谷胱甘肽(GSH)水平。

    他汀类药物也具有不依赖其降脂效果的抗氧化效应，Takayama等发现，他汀类药物可降低糖尿病犬NADPH氧化酶活性。

    血管紧张素通过增加NADPH氧化酶活性，诱导细胞产生ROS，ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过抑制血管紧张素减轻氧化损伤。Berry等发现ACEI或ARB可以降低冠心病患者冠状动脉超氧阴离子(.O2-)水平。

    近年来发现第二代磺脲类口服降糖药物具有抗氧化、清除自由基的能力，确切机制不清。Chugh等分别用格列齐特和格列本脲治疗糖尿病患者，发现与格列本脲相，格列齐特可明显降低丙二醛，升高GSH。

    如上所述，一旦氧化应激已经确立，抗氧化剂无法完全使糖尿病并发症的发生得以逆转，但仍需进一步探究抗氧化剂能否减缓并发症的发生，或者在糖尿病并发症的起始阶段预防性使用抗氧化剂，疗效可能优于组织损害已经发生后再用。虽然目前抗氧化治疗的临床研究结果令人失望，但是随着人们对氧化应激认识的不断深入，抗氧化治疗将有可能成为糖尿病及其并发症治疗的重要方法。