冠心病人的血清HDL水平常低。下面举出这类病人的一个例子：一例42岁白人，曾因左前降支近端一个90%阻塞性病变，突然发生心绞痛。其父44岁时死于心肌梗死。病人做了PCI，置入支架，但发生了支架内再狭窄，进行了切割球囊血管成型术和冠脉照射，症状消失近6个月。支架发生高级堵塞，心绞痛复发，一支血管需做架桥术。
病人基线LDL为128mg/dL、HDL 27mg/dl、甘油三酯92mg/dl，Lp(a)、CRP、同源半胱氨酸水平均正常。血压不高、不吸烟、无血糖控制不良、服舒降之40mg和烟酸1000mg/天（Niaspan; Kos药厂生产），血脂谱改善，LDL78mg/dl，HDL43mg/dL，甘油三酯60mg/dl随访应激试验反映心肌灌注正常、病人2年间无症状。
HDL是CAD的一个独立危险因子
许多病例-对照和前瞻性观察研究反映HDL低是CAD的一个独立危险因子，很少例外。而高HDL者常长寿，保护机体不发生动脉粥样硬化性疾病。弗明汉研究反映，HDL降低至<40mg/dl，冠心病危险急剧增加。《Quebee心血管研究》反映：HDL每降低10mg/dl，CAD危险增高13%。许多医生认为，HDL低者CAD危险增加是由于它是高甘油三酯和高残余颗果浓度的一个标志。但《Prespective Cardiovascular Munster Study》却表明，HDL低者危险增高与血清甘油三酯水平高、低无关。
美国低HDL男子达35%，妇女15%，基于肥胖、糖尿病和代谢综合征流行的进展，低HDL的患病率将继续升高。一项研究反映，近63%的冠心病患者HDL低。低HDL者MI、脑卒中、猝死、血管成型术后再狭窄严重、早发性左主冠脉近端动脉粥样硬化等危险常增加Weverling-。一个尸检系列反映，用力时猝死的男子平均总胆固醇：HDL比例和HDL水平分别为8.2及36mg/dl。
HDL的抗动脉粥样硬化作用
诸种HDLs是一组脂蛋白，它们有不同的功能和抗动脉粥样硬化形成效应。学者们认为HDL的最重要抗动脉粥样硬化形成的功能是它能驱动胆固醇逆转运。后者是指HDL与体循环血管细胞相互作用，将多余的胆固醇运送回肝脏，通过一系列反应，作为胆盐，将之消除。（Toth PP. Revese Cholesterol tronsport: HDL’S magnificent mile。 Curr Atherescler. Rep. 2003; 31; 386）。
是否有某一种HDL亚组分的抗动脉粥样硬化形成作用更优？尚有不同看法。目前较主流的研究证据倾向于抗动脉粥样硬化形成作用在于总HDL，而不在于其中的某个亚组分。
HDL具有逆转内皮功能不良、刺激前列环素生成（它具有扩血管和抗血栓形成作用）、抑制内皮细胞凋亡、减少血小板聚集、抑制LDL氧化等许多功能（Nofer J. etal HDL and arteriosclerosis: beyond reverse Cholesteral transport. Atherosclerosis 2002; 161:1）。动物模型静脉滴注HDL防止动脉粥样硬化形成，在一定程度上刺激斑块的吸收。一项研究反映冠心病患者每周一次注射经生物工程方法制成的HDL，治疗5周，粥样斑块体积平均减少4.3%（Nisson SE etal. Effect of recombinant apoA-1 Milano on coronery atheroscborsis in pt with a ACS：A randomized controlled trial. JAMA, 2003; 290: 2292）。
HDL靶标
NCEP（美国胆固醇宣教规划National Cholesterol Education Program）明确HDL水平<40mg/dl属CAD的一种危险因子。实际上心脏病医生们在他们的日常诊治中都见到CAD病人仅有HDL低这唯一的一个危险因子。尽管如此，临床治疗中，能够以此为靶向，设法升高病人HDL水平的医生相对地少。主要是由于：（1）升高HDL不易。常需服多种药物，同时要大力改变生活方式，方可望成功。（2）目前还没有专门升高HDL而不改变其他脂质水平的药物。至于升高HDL能否减低病人的死亡率和罹患率？许多医生还不清楚。（3）虽然NECP基于总心血管危险评估，清楚表达了LDL和非-HDL的治疗目标，但并未也同样地明确定出HDL的治疗目标。
针对一些尚待解决的问题，有关部门已提出了指导意见，处理高危病人组。美国糖尿病学会认为HDL水平≥40mg/dl对糖尿病人较妥（ADA management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 2003; 26: s83）。一种预防大血管病的多变量危险模型表明，继LDL处理之后，第二个要处理的重要危险因子就是要升高HDL（Turned RC et al. Risk factors for coronary artery disease in non insulin dependent diabetes mellitus [UKPDS 23]. BMJ. 1998; 316: 823）。一个《HDL专家组》在全面广泛温习了现有的资料后，建议心血管病代谢综合症或冠心病等危症者，HDL应升至≥40mg/dl。（Sack FM and the Expert Group on HDL Cholesterol. The role of HDL in the prevention and treatment of coronary heart disease：expert group recommendation. Am J Cardiol. 2002; 90: 139）
药物干预
1．他汀类
典型情况下，他汀类刺激肝脏apoA-1表达，稍抑制CETP（胆固醇酯转移蛋白），从而升高HDL。Air Force/Taxas Coronary Atherosclerosis Prevention Study是一项一级预防临床试验，比较CAD危险属一般水平（指LDL150mg/dl、HDL37mg/dl）男、女服Lovastatin与安慰剂的结果。基线时HDL<40mg/dl的病人，与HDL≥40mg/dl者比较，首次CAD相关事件发生的危险降低大3倍（分别为45%及15%）（Downs JR etal. Primary Prevention of ACS with lovastatin in men and women with average Cholesterol levels: results of AF CAPS/Tex Caps. JAMA. 1998; 279: 1615）。此观察结果的一个解释是：他汀治疗明显减少低HDL病人的危险。
《Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk, PROSPER》试验中，用普拉固治疗的70-82岁病人中，第一终点（冠心病死亡、非致命性MI或脑卒中）明显降低者仅基线HDL<43mg/dl的病人（Shepherd J etal. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002, 360: 160）。《Heart Protection Study》反映，舒降之治疗的裨益有随基线HDL水平逐渐降低而增加的趋势（Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360: 7）。《Lipoprotein Coronary Atherosclerosis Study》的一个血管影像的亚组分析结果表明，基线HDL<35mg/dL的病人服fluvastatin，CAD进展速度的减慢远超过基线HDL≥35mg/dl者（Ballentyne CM et al. Influence of low HDL on progression of coronary artery disease and response to fluvastatin therapy. Circulation 99:316;1999）。一项日本冠心病患者的研究反映，普拉固减少斑块体积的能力与升高HDL的能力度相关，而不与LDL和总胆固醇降低相关（Ishikawa K et al. Effect of Provastatin on coronary plaque volume. Am J Cardiol 2003;92:975）。
他汀类治疗HDL低者受益较大。益处似不成比例。可能部分地由于他汀类的多种效应（逆转内皮功能不良，增加NO和前列环素生产、减少炎症等）均由HDL介导。病人的HDL低而LDL高于NECP目标，首选治疗药物应是他汀。
2．贝特类治疗
兼有高甘油三酯及低HDL二者的病人服fibric acid衍生物有益。贝特类刺激肝的apoA-1表达和脂蛋白脂酶活性而增加HDL生物合成达6%-20%。脂蛋白脂酶分解VLDL和乳糜。这些大的脂蛋白水解时，释放外壳成分，可用于在血清中形成HDL。处于胰岛素抗性状态的病人，尤易发生脂蛋白脂酶活性低。
《Helsinki Heart Study》和《Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)》（Manninen V et al. Lipid alteration and the decline in incidence of coronary heart disease in Helisinski Heart Study. JAMA 1988; 260: 641; Robins SJ et al. VA-HIT Study Group. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trials: relation of gemifibrozil treatment and Lipid levels with major coronary events.JAMA 2001: 285; 1586）两项研究均表明，高甘油三酯及低HDL患者采用gemifibrozil治疗，心血管病死亡率及罹患率降低。VA-HIT还表明：（1）心血管死亡率和罹患率降低与LDL水平改变无关；（2）HDL水平最低者受益最大。
高甘油三酯病人若LDL<130mg/dl、低HDL，治疗一律宜选用贝特类。同时还要评估这些病人是否有代谢综合症及2型糖尿病。减重、运动和TZDs（Pi oglitazone或rosiglitazone）治疗，-减轻胰岛素抗性亦有助于升高HDL。标准剂量为（1）gemfibrozil 600mg Bid或（2）fenofibrade 54mg或160mg每日一次。贝特类治疗时LDL水平可能升高，因为在血清中这些药刺激VLDL变为LDL。若LDL水平升至NCEP目标以上，则应在此基础上加服他汀或ezetimibe。Gemfibrozil可能阻断他汀的glucutonidetion，增加肝和骨骼肌毒性的危险。Fenofibrate不干优他汀类代谢，故用于合并治疗较安全。他汀与贝特类合并治疗的临床试验尚未有报告结束者。无高甘油三酯血症的病人亦可用贝特类升高HDL。
3．烟酸
烟酸阻滞肝摄取和分解HDL而升高血清HDL水平达35%。故可用作他汀和贝特类的辅助治疗。临床试验中，确诊CAD男子单服晶体烟酸（每日3000mg）与安慰剂比较，分别降低脑卒中及非致命MI危险24%及27%（The Coronary Drug Project Researth Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease JAMA 1975; 231: 360）。目前尚未有设预后终点的服烟酸的一级预防试验。烟酸与他汀合并治疗，明显降低CAD事件率及冠脉斑块进展速度。烟酸作为辅助药需逐步加大剂量，使之能耐受较大剂量（晶体烟酸需达3000mg/天，持续释放烟酸Niaspan需达2000mg/天）以期升高HDL，尤其是高危病人单服他汀或贝特类，未能将HDL升高至>40mg/dl者。
生活方式改变
NCEP强调，凡脂质水平超乎所建议的目标范围者，须改善生活方式。戒烟（达20%）、减重（每减3kg升高1mg/dl）和有氧运动均升高HDL。中等度饮酒明显升高HDL并减少急性心血管事件的危险。胰岛素抗性的肥胖者若要升高HDL。特别受益于减重及有氧运动。
结论
临床试验结果明确说明，低HDL病人应予治疗，尢其是冠心病患者，一级及二级预防的他汀类临床试验均表明，低HDL、LDL在平均水平或升高（≥ 130mg/dl）者服他汀、明显降低危险。贝特类的临床试验表明宜用于高甘油三酯、低HDL的病人，低HDL、正常甘油三酯、低LDL（<100mg/dl）的病人的处理处于未明确状态。还没有临床试验资料可以指引这部分病人的治疗决策。HDL在某些具体水平的CAD病人，LDL处于何一阈值就构成高危？还要进一步研究。若病人除低HDL外，无其他危险因子，但有早发性CAD的强家族史，应考虑改善生活方式，需要时用他汀和烟酸。但若病人除低HDL外，还有其他危险因子，但无CAD表现，亦非CAD等危者，则建议按Framingham risk score评估危险。若10年危险>20%，反映病人属CAD高危，除改变生活方式外，应予治疗。
升高HDL，治疗低HDL的冠心病人方面，新的药物已在研制中，令人振奋。CETP抑制剂，一种抗CETP的疫苗和经生物工程方法研制出的HDL将进入临床试验。这些研究将有助于进一步探明HDL在治疗和预防动脉粥样硬化性疾病中的作用。与此同时，用现有的调脂药治疗低HDL病人，已能在相当程度上降低心血管病的危险，减少心血管病的进展。
|
|
