第三部分：氧化应激的生物标记物与血管生长因子

    前言

    动脉粥样硬化的炎症病因学说促使人们寻找预测冠心病及其并发症的炎性生物标记物，炎性生物标记物可能会提供有关急性冠脉综合征(ACS)病理生理、临床预后以及最佳治疗的独立信息。该假说认为，不同的病理生理过程对应着不同的危险分层和疾病治疗，本综述系列将对引起ACS各步炎症过程中的生物标记物进行阐述。第一、二部分是细胞因子、急性期反应物和内皮细胞活化的生物标记物，本部分是氧化应激的生物标记物与血管生长，第四部分将是细胞外基质降解与血小板活化。

    氧化应激的标记物

    氧化应激引起的低密度脂蛋白（LDL）改变是导致动脉粥样硬化和斑块稳定性下降的中心环节。动脉粥样硬化的抗氧化学说得到了最近一些研究的支持，这些研究表明氧化应激的标记物对ACS具有预后意义（表）。

    参与急性冠脉综合征的炎性生物标记物

标记物	病理生理学意义	临床资料支持力度	未来临床应用与方向
氧化应激	-	-	-
MPO	LDL氧化，内皮功能障碍，斑块不稳定	多个队列研究	胸痛危险分层，NSTEACS危险分层，有可能成为治疗靶点
Ox-LDL	巨噬细胞凋亡，斑块进展	多个队列研究	需要临床结果验证
PLA2	LDL氧化，花生四烯酸代谢产物	多个队列研究	需要其它研究验证，能否成为治疗靶点还需验证
血管生长因子	-	-	-
VEGF	血管生成，斑块进展	单个队列研究	NSTEACS危险分层，需要其它队列研究验证
PlGF	血管生成，斑块进展	单个队列研究	NSTEACS危险分层，需要其它队列研究验证
HGF	血管生成，侧枝循环形成	单个队列研究	可能用于肌钙蛋白不升高的ACS，还需其它队列研究验证
NSTEACS	非ST段抬高型急性冠脉综合征

   
    髓过氧化物酶

    髓过氧化物酶(MPO)是一种由中性粒细胞和单核细胞产生的血红素蛋白，由它催化产生的卤化物、酪氨酰自由基以及活性氮自由基能够改变LDL，进而促进泡沫细胞形成。ACS患者左、右冠状血管床中的中性粒细胞内MPO减少，提示中性粒细胞广泛激活可能会引起ACS。

    一项前瞻性研究发现，ACS患者如果MPO升高，则72小时、30天和6个月内发生死亡或心肌梗死（MI）的危险性明显增高，这些差别完全系头72小时死亡和心肌梗死危险性不同所致。MPO与肌钙蛋白T (TnT)、C-反应蛋白(CRP)或可溶性CD40配体(sCD40L) 水平无关，提示MPO能够提供与其它已知生物标记物不同的预后信息。在胸痛患者中进行的一项前瞻性研究表明，即使起病初期还不能检测到TnT，单次测量血浆MPO水平也能独立预测心肌梗死的危险性。

    如果这两项研究的结果能够在未来试验中得到验证，则说明MPO是ACS危险性的另一个独立预测因子。MPO最重要的用途可能在于对非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者进行早期危险分层。

    氧化型LDL

    在氧化应激压力较高的情况下，脂蛋白中的磷脂逐渐发生氧化，其氧化产物彼此交联，并且使LDL中的载脂蛋白B发生破裂，最终生成的加合物称为“氧化型LDL (Ox-LDL)”。巨噬细胞摄取Ox-LDL后形成泡沫细胞，释放炎性细胞因子，导致内皮细胞功能障碍，并且进一步激活免疫细胞，促进基质金属蛋白酶表达，最终引起斑块稳定性下降。

    有关LDL氧化研究最深入的两个生物标记物是丙二醛修饰的低密度脂蛋白(MDA-LDL)和标准化ELISA检测的另类Ox-LDL。有些研究还测定了弱氧化型低密度脂蛋白（minimally modified LDL）水平，这是一种不被巨噬细胞清道夫受体识别的中间氧化产物。所有上述研究表明，同正常对照或稳定型冠心病患者相比，血浆LDL氧化产物水平与ACS的发生及/或其严重程度存在相关性。某些研究提示作为ACS的标记物，MDA-LDL可能比其它类型的Ox-LDL更具特异性，因为血小板活化可以释放醛类物质，易于将LDL氧化成MDA-LDL。

    最近发现，血流中的Ox-LDL水平与择期冠脉造影证实的冠心病有关，但是目前还没有研究揭示该标记物与ACS预后的关系，不过MIRACL(Myocardial IschemiaReduction with Aggressive Cholesterol Lowering)试验资料表明，阿托伐他汀能够显著降低ACS患者载脂蛋白B-100中氧化型磷脂的总含量。为了明确血浆Ox-LDL水平下降是否与ACS患者预后有关，以及血浆Ox-LDL水平能否成为胆固醇、CRP等标记物之外的ACS独立预测指标，今后还应进行更多的前瞻性研究。

    磷脂酶A2

    磷脂酶A2(PLA2)可将磷脂裂解为游离脂肪酸和溶血磷脂，后者经代谢产生众多炎症介质。II型分泌型磷脂酶A2(sPLA2)促进LDL氧化，催化LDL中的磷脂代谢，从而增强LDL颗粒的致动脉粥样硬化作用。另一种PLA2酶，脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)，在血流中可与LDL相结合。

    在冠心病患者中进行的有关sPLA2和Lp-PLA2的多数研究显示，这两种标记物的血浆水平与冠心病发展或稳定型冠心病患者发生缺血事件有关。在ACS患者中进行的一项小型研究表明，如果就诊时sPLA2升高，则随后2年内发生冠脉事件的可能性大约增加5倍。近来对参与GRACE (Global Registry of AcuteCoronary Events)研究的患者分析发现，如果血浆中sPLA2活性升高，则发生死亡或心肌梗死的危险性增加3倍，这种关系与其它已知的风险标记物无关。

    值得重视的是，Lp-PLA2水平升高与不良事件危险性增加的相关关系不依赖于CRP，而且WOSCOPS (West of Scotland CoronaryPrevention Study)研究发现这种关系与他汀类药物的应用也无关。上述结果提示，Lp-PLA2有望为ACS增加新的预后信息，而他汀类药物的抗炎机制可能不影响sPLA2介导的炎症信号传导通路。

    血管生长因子

    ACS后血管生长因子表达数天至数周，它们能够促进新血管生成与心脏修复；然而动脉粥样硬化斑块内的血管生长因子则促进营养血管的新血管生成，增强巨噬细胞的侵润作用，从而可能导致斑块内出血和动脉粥样硬化的发展。

    血管内皮生长因子

    血管内皮生长因子(VEGF)是一种具有多种作用的生长因子，参与调节内皮细胞的增殖、通透性、迁移以及存活；在动脉粥样硬化动物模型中，还能促进斑块生长。不过有关人体治疗性注入VEGF的试验，目前仍还存在争议。

    对于急性缺血的心肌组织，缺氧能够触发内皮细胞在48小时内表达VEGF mRNA。CAPTURE (c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina)研究表明，就诊时VEGF水平与72小时内发生死亡或心肌梗死的危险性有关，即使6个月后，这种关系依然存在，并且独立于其它炎性生物标记物，包括CRP、sCD40L和MPO。VEGF能够不依赖于其它标记物提供预后信息，说明ACS后血管生成对于调节心肌修复以及再灌注具有重要作用。

    胎盘生长因子

    胎盘生长因子(PlGF)是VEGF家族的一员，在多种炎症细胞中均有表达，最近发现PlGF还是参与造血干细胞活化以及晚期血管生成的重要介质。

    CAPTURE研究发现，PlGF水平>27.0 ng/L能够独立预测72小时内发生死亡或非致死性心肌梗死的危险性；这种关系一直持续到6个月，6个月后非致死性心肌梗死和死亡的发生率均出现明显改变。PlGF提供的预后信息不依赖于TnT、CRP和sCD40L。ACS患者只要PlGF增高，即使TnT或sCD40L不高，也有发生不良事件的危险性。

    对有胸痛症状但无心电图诊断证据的患者进行的一项大型前瞻性研究发现，同稳定型心绞痛或非心脏原因引起的胸痛患者相比，ACS患者PlGF水平较高，不过不稳定型心绞痛与NSTEMI患者的PlGF水平并无差异。在TnT不高的患者中，如果PlGF和sCD40L水平较低，则30天内发生不良事件的危险性低于PlGF和sCD40L至少有一项升高的患者。

    这些开拓性的基础与临床研究为PlGF的临床应用开辟了一个令人激动的新起点。为了深入了解PlGF在动脉粥样硬化斑块中的表达情况以及在冠心病患者中的表达持续时间，明确PlGF水平能否用于指导制定ACS治疗方案，目前还需进行更多研究。

    肝细胞生长因子

    肝细胞生长因子(HGF)是一种具有多种生物效应的生长因子，其促进血管生长的作用十分强大。择期测定心肌梗死4周后患者冠状动脉中的HGF水平，结果发现梗塞区的HGF明显升高。此外，HGF水平还与射血分数正相关，与左室舒张末期容量指数负相关。

   HGF水平升高预示ACS预后较好，这可能系HGF水平较高的患者易于形成冠脉造影可见的侧枝循环。CAPTURE研究显示，就诊时HGF水平升高与72小时内发生死亡或心肌梗死的危险性较低有关。TnT正常而HGF较低的患者发生死亡的危险性似乎较高，提示HGF可能是肌钙蛋白不高的ACS患者进行危险分层的有用指标。不过需要注意的是，注射肝素后HGF水平迅速升高，这种现象可能会影响HGF的动态检测结果。