[摘要]

    高血糖能够使急性心肌梗死的患者病死率增加。高血糖对急性心肌梗死的作用，是血糖水平通过炎症过程恶化心肌功能所产生的结果。故在临床工作中控制血糖水平可降低心肌梗死的病死率。

    急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction, AMI）是冠心病中最严重，危害最大的病症之一，其发病率和病死率极高。如在美国每年接近150 万人患AMI，约1/3 患者死亡。1995 年MONICA 研究组调查显示，我国男性AMI 标化病死率为84.7～109.1/10 万人，女性为39.6～62.8/10 万人[1]。2002 年12 月9 日在北京举行的急性冠（状动）脉综合征临床研究和介入治疗国际研讨会上获悉，在中国，每年仅死于AMI的人数就超过100万，且随年龄增加AMI 病死率逐渐增加。AMI是较常见并危及生命的严重心脏疾病。因此，对AMI 预后的研究就显得极为重要。研究表明，AMI后血糖升高与病死率增加的相关关系已成为国内外关注的热点，血糖升高，是一个重要的预测因子[2]。

    1 AMI后血糖水平与预后

    早在1931 年人们就注意到患有心梗的非糖尿病病人普遍存在血糖升高，心梗时高血糖与其病死率的关系首次于1987 年报道，后分别于1989 年、1991 年、1993 年被证实[3]。这几年来，内分泌科和心血管方面的医生，根据多中心、大样本试验显示，AMI 后血糖升高无论有无糖尿病，其短、长期病死率都升高。AMI后血糖的监测对判断AMI预后具有重要的预测作用。

    但是，AMI 后血糖升高是通过怎样的机制加重心肌功能损害的这一问题，尚未得出统一的结论。大致有两种观点：一种认为AMI 后应激反应，肾上腺激素及升高血糖的激素分泌增加，致使血糖升高，而这些激素产生或扩大胰岛素抵抗相对的胰岛素缺陷和激素分泌过多，降低了缺血心肌的糖摄取利用，并且增加了循环中游离脂肪酸，游离脂肪酸阻止了糖氧化，对缺血心肌有毒性作用，结果增加了心肌细胞膜的破坏，节律失常和收缩力降低[4～5]；另一种则认为AMI后血糖升高，对心肌梗死发生存在的炎症反应的扩大增强，致使缺血心肌进一步损伤，从而导致心肌功能减退AMI 的并发症如充血性心力衰竭或心源性休克，严重心律失常的危险性显著增高[5～6]。随着近年来对胰岛素治疗AMI 能够有效降低病死率的研究，越来越多的趋向于后一观点。

    2 炎症反应与AMI

    心血管疾病发生的重要病理变化在于血管内皮功能异常，而在内皮水平发生的炎症过程是心血管疾病发生发展的重要因素。炎症过程中产生的黏附分子使得单核细胞能够在内皮上沉着，基质金属蛋白酶（MMP）等破坏了内皮的完整性，单核细胞进入内皮下形成泡沫细胞，构成了动脉粥样硬化的基础，同样是炎症反应激活的MMP 等造成斑块的破裂脱落。心血管疾病无论是血流还是组织中的炎症标志物，如C-反应蛋白（CRP）,白介素（IL）等处于高水平[7]。

    AMI发生时白细胞升高，炎症细胞释放肿瘤坏死因子－琢（TNF-琢）、IL-1、IL-2 等，可刺激平滑肌细胞（SMC）的增殖和成纤维细胞的增生。TNF-琢可抑制脂蛋白酶的活性引起脂代谢紊乱，血清甘油三酯的积累，还引起SMC 的凋亡和抑制SMC 内胶原蛋白的合成减少，而减少细胞外基质中的各种蛋白合成，从而导致冠脉粥样斑块破裂[7]。CRP具有单核细胞聚集作用，为补体激活剂，与膜攻击复合物共同存在于早期动脉粥样硬化病变内，可刺激血管内皮细胞致细胞间黏附因子-1的分泌诱导内皮细胞致炎因子的表达，为心血管疾病的致病因子[8]。IL-18 则可诱导干扰素-酌（IFN-酌）刺激多种细胞Fas表达，具有Fas 表达激活的T细胞诱导细胞凋亡，参与急性缺血的心肌损伤，是急性冠脉综合征的一个新的重要的血清标志物[9]。可见，AMI的发生发展与炎症反应密切相关。

    3 血糖水平通过炎症反应影响AMI的预后

    3.1 血糖水平升高可能恶化AMI预后血糖对炎症有诱导加强作用。血糖可加强血栓的形成，可诱导单核细胞中MMP-2表达的增加和血浆中MMP-2，MMP-9 浓度的增高，从而溶解研究生之窗胶原和其他基质蛋白，致使炎症细胞的扩大，介导粥样斑块的破裂；诱导氧化反应，引起核因子资B(NF-资B)本身的增加，及由胞浆资B阻制剂（I资B）减少和I资B 酶的增加所间接引起的NF-资B增高，活性的NF-κ B可使TNF 等化学酶增加，吸引白细胞到缺血区，增加心肌细胞凋亡；可增加细胞间黏附分子－1 以增加毛细血管浸润，扩大血小板依赖性血栓形成，破坏内皮依赖性血管扩张；同样，可诱发初期生长反应因子-1 和组织因子在单核细胞中的表达增多和血浆组织因子浓度升高，这都与炎症前状态密切相关，高水平血糖还可引起血管反应性异常，这些都可以影响重要器官的灌注，特别是在应急状态[5]。

    血糖对T 细胞活性具有诱导加强作用，而T 细胞释放的一系列炎症因子，如CD152，CD16/65 等，可扩大心肌梗死面积[10～12]。Esposito 等[10]认为应激性血糖升高对急性冠脉综合征的恶化作用是由于急性高血糖引起循环IL-18 等炎症因子水平升高的结果。持续高血糖使肿瘤坏死因子（TNF-琢）、CRP等均高于非持续高血糖者。Marfellar等[13]认为血糖增加细胞间黏附分子-1 的表达，促使白细胞在毛细血管中的黏附，白细胞在微循环的滞留导致心肌组织的再灌注不良。高血糖可导致氧化应激，使二脂酰甘油和蛋白激酶C 激活，促使生长因子增加纤维组织增生，心肌变硬，心室充盈受阻，心肌收缩力降低，心功能减退[14]。

    3.2 控制血糖水平可以改善AMI预后最近，很多文献报道AMI后注射胰岛素，能够改善心梗的预后，降低病死率[3，5，15]。胰岛素不仅可以降低血糖水平，而且本身具有潜在的细胞、分子水平上的抗炎作用。胰岛素能够抑制细胞核内NF-资B 活性，抑制氧自由基的生成及p47phox 在循环巨嗜细胞间的表达。糖的摄入增加MMP-9 的表达，而胰岛素则可降低基质中MMP-9 的浓度，从而减少缺血相关的损伤[15]。胰岛素抗炎症反应的机制之一与血管内皮一氧化氮（NO）的释放有关。NO本身也存在抗炎的作用。胰岛素诱导NO 合成酶的表达，促进NO 的合成，NO通过作用于血管平滑肌来扩张血管，这对于AMI 的治疗是非常重要的[5]。此外，胰岛素还可阻止脂肪溶解，降低了游离脂肪酸；并且还有抗血小板和抗凝的作用[15]。总之，高血糖诱导炎症状态，而胰岛素有抗炎症反应作用，有效降低血糖和本身的抗炎作用使得胰岛素在AMI 的治疗中显得极为重要。

    众多的试验研究也证实了AMI后高浓度血糖通过作用于炎症反应，导致损伤的心肌进一步衰退，从而加重了心功能的减退，致使AMI的预后不良。Marfellar 等[6]的另一临床试验则提出了急性心肌梗死后血糖升高诱导炎症过程导致了心肌功能减退。随血糖水平升高，C 反应蛋白（CRP）、白介素18（IL-18）、CD-CD8、CD16/CD56 等浓度也随之升高，CRP，IL-18 水平升高都预示着心梗患者的将来心血管事件和死亡的增加，CD16/CD56 表达与心肌缺血损伤面积的增大有很大的关系。在Esposito 等[10]的研究中，急性高血糖诱导TNF-琢、IL-18 等浓度升高。TNF-琢是一种炎症前体细胞因子，是冠脉内皮细胞功能紊乱，内膜增厚的始动因素，AMI 后TNF-琢增加与再发生冠脉事件的危险相关。Dandona 等[5]也认为AMI后血糖升高对炎症因子如TNF-琢的高表达作用决定了心梗患者的病死率。因此，提出这些炎症免疫标志物升高与心功能的减退呈正比。

    随着心血管介入治疗的发展，其在AMI治疗上显示出独特的优势，而且传统的溶栓治疗在临床应用中也长久不衰。那么在应用了以上两种治疗方法后，对于入院后的高血糖水平是否还有降糖的必要呢？在Kosuge 等[16]的试验中，AMI的病人在经皮冠脉介入治疗后或入院时，不论有无糖尿病，血糖高的患者仍比血糖正常者预后差，其中的机制就涉及到高血糖对细胞间黏附因子-1 增加白细胞黏附毛细血管作用的增强，扩大血小板依赖性血栓形成，破坏内皮依赖性血管扩张。溶栓治疗上也存在同样的结果[17～18]。因此，血糖水平的控制在治疗中是不可忽视的。

    虽然存在着很多类似的试验，但是AMI后血糖对于缺血心肌的作用尚未真正证实，而且AMI 过程中本就存在的炎症反应对血糖有一定的影响，那么是炎症反应升高了血糖，血糖然后又反作用于炎症因子？还是坏死心肌诱发炎症反应，而应激引起的高血糖又对其有协同作用？而且心梗后胰岛素的应用与抗炎症反应的药物是否可以一同应用？这些问题还有待于进一步研究、探索。不管机制如何，AMI后血糖水平的控制是利大于弊的，因此，临床医生也应对此有足够的认识，对AMI患者做出相应、积极的处理，以达到改善患者预后的目的。

参考文献

1 崔书章,柴艳芬,寿松涛. 实用危重症医. 天津: 天津科学技术出版社, 2001.68～70
2 Norhammar AM, Ryden L, Malmberg K. Admission plasma glucose:independent risk factor for long-term prognosis after myocardial infarction even in nondiabetic patients[J].Diabetes Care,1999,22(11):1827～1831
3 Ceriello A. Insulin, glycemic control, and C - reactive protein during myocardial infarction[J]. Diabetes Care,2004,27(12):3017～3018
4 陈丽莉, 陈映春. 血糖浓度升高对急性心急梗死并发症的影响[J].Chinese Journal of the Practical Chinese with Modern Medicine,2005,18(14):348～349
5 Dandona P, Aljada A, Bandyopanhyay A. The potential therapeutic role of insulin in acute myocardial infarction in patients admitted to intensive care and in those with unspecified hyperglycemia[J]. Diabetes Care,2003,26(2):516～519
6 Marfella R, Siniscalchi M, Esposito K, et al. Effects of stress hyperglycemia on acute myocardial infarction:role of inflammatory immune process in functional cardiac outcome [J].Diabetes Care,2003,26 (11):3129～3135
7 燕声满. 感染与冠心病的关系研究进展[J]. Prevention and Treatment of Cardio-Cerebral-Vascular Disease,2005,5(4):48～49
8 丁大植,金升元,危峰,等.C－反应蛋白与冠心病的研究[J]. 医学综述,2005,11(7): 601～603
9 刘安恒, 李兰荪,张荣庆,等. 急性冠脉综合征患者血清IL-18 水平的检测及意义[J].心脏杂志,2005,17(2):142～144
10 Esposito K, Nappo F, Marfella R, et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress[J]. Circulation,2002,106(16):2067～2072
11 Millonig G, MalcomGT, Wick G. Early inflammatory-immunological lesions in juvenile atherosclerosis from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth(PDAY)-study[J]. Atherosclerosis,2002,160(2):441～448
12 Ellerman K, Wrobleski M, Rabinovitch A, et al. Natural killer cell depletion and diabetes mellitus in the BB/Wor rat[J]. Diabetologia,1993,36(7):596～601
13 Marfella R, Esposito K, Gunta R, et al. Circulating adhesion molecules in humans: role of hyperglycemia and hyperinsulinemia[J]. Circulation,2000,101(19):2247～2251
14 Engstrom G, Stavenow L, Hedblad B, et al. Inflammation-sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: a population-based study[J]. Diabetes,2003,52(2):442～447
15 Garg R, Chaudhuri A, Munschauer F, et al. Hyperglycemia, insulin, and acute ischemic stroke : a mechanistic justification for a trial of insulininfusion therapy[J]. Stroke,2006,37(1):267～273
16 Kosuge M, Kimura K, Kojima S, et al. Effects of glucose abnormalities on in-hospital outcome after coronary intervention for acute myocardial infarction[J]. Circ J,2005,69(4):375～379
17 Wahab NN, Cowden EA, Pearce NJ, et al. Is blood glucose an independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in the thrombolytic era[J]? J AmColl Cardiol,2002,40(10):1748～1754
18 Giugliano RP, Sabatione MS, Gibson CM, et al. Combined assessment of thrombolysis in myocardial infarction flow grade, myocardial perfusion grade and ST-segment resolution to evaluate epicardial and myocardial reperfusion[J]. AmJ Cardial,2004,93(11):1362～1367

    血糖水平与急性心肌梗死预后的关系