糖尿病大血管病变主要是指在中等或较大的动脉发生了粥样硬化，主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和周围血管等大血管，临床常见疾病是冠心病、脑卒中和下肢动脉硬化、坏疽等。糖尿病大血管并发症是糖尿病患者致死、致残的最主要原因之一，尤其是并发各种形式的心血管疾病时，其死亡率是非糖尿病人群的2-8倍，75％-80％的糖尿病患者死于大血管病变。2001年美国胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program，NCEP)专家组关于成人高胆固醇血症第三次报告(Adult Treatment Panel Ⅲ，ATP Ⅲ)指出，2型糖尿病是心血管疾病或冠心病的等危症。
1、2型睹尿病心血管病变的危险因素与发病机制
2型糖尿病多伴有胰岛素抵抗综合征，而血脂紊乱、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、向心性肥胖、高血压是导致动脉粥样硬化的危险因素，与糖尿病大血管并发症有密切的关系。糖尿病患者若合并高血压、胆固醇升高、吸烟等传统的危险因素，发生心血管事件或死亡的危险是非糖尿病患者的3～4倍。高胰岛素血症、胰岛素抵抗进一步加剧了糖尿病患者心血管的负担，慢性炎症反应、血管内皮的损伤及凝血机制增强和血栓形成导致动脉粥样硬化。
高血糖是糖尿病患者心血管事件的独立危险因素。Coutinho等对临床资料进行荟萃分析表明，当空腹血糖从4.2mmol／L上升到6.1mmol／L，心血管事件的危险性增加1.33倍，若餐后2小时血糖为7.8mmol／L，发生心血管事件相对危险性为1.58，表明血糖水平是心血管事件的危险因素。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果表明，包括心肌梗死、脑卒中、周围神经病变等大血管病变发病率的降低与强化血糖控制明显相关，但是l临床随机对照研究的结果并没有得出类似的结论。但研究仍表明在2型糖尿病患者中，高血糖与卒中及心衰发生率相关，但与高血压关系更密切。在HbA1c<6％时，心肌梗死发生率已经高于微血管病变的发生率。由欧洲13个医学中心参与的DECODE研究观察到在任何空腹血糖水平，心血管疾病猝死的危险性随餐后2小时血糖水平升高而上升，餐后血糖对猝死的预测性超过空腹血糖。指出餐后高血糖与大血管并发症的关系密切，餐后高血糖与心血管事件及伴随的死亡率危险性之间有独立的相互关系。糖尿病大血管病变的发生与长期慢性的高血糖、脂质代谢紊乱、血液流变学改变、内皮细胞功能紊乱等多种因素有关，但高血糖则可能是病变发生的始动环节，组织蛋白质非酶糖化，引起血管结构改变和功能障碍。高血糖导致自由基产生增多，氧化应激增强，内皮细胞功能紊乱等，均进一步加重糖尿病时血管损害的发生。高血糖对胰岛B细胞有毒性作用，对周围靶细胞抑制其胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗，促进动脉粥样硬化和心脑血管并发症的发生和发展。
胰岛素抵抗、糖尿病和高血压常常是共同存在。糖尿病患者中高血压的发生率是一般人的2倍，而由此导致的心血管事件是一般人的2-3倍。在UKPDS研究中，对英联邦23个医学中心的1 148例2型糖尿病伴高血压患者用开搏通或阿替洛尔降压治疗平均8.4年，结果显示血压严格控制组血压较对照组下降1.33／0.665kPa(10／5mmHg)，使所有糖尿病相关终点事件降低24％，糖尿病相关死亡减少32％ ，脑卒中、心肌梗死、心衰等心血管事件分别降低44％、21％和56％，证实了糖尿病控制血压的重要性。在高血压合理治疗(hypertension optimal treatment，HOT)研究中，对1 501例糖尿病合并高血压患者平均随访3.8年，比较非洛地平在舒张压控制在不同水平时对心血管的影响，结果发现舒张压降至10.64kPa(80mmHg)以下，糖尿病患者的主要心血管事件减少50％以上，中风减少30％，心血管病病死率下降67％，证实严格控制血压可使心血管事件的危险性显著降低，表明高血压是导致糖尿病大血管病变的危险因素。因此，美国高血压预防、监测、评估和治疗联合委员会第七次报告(JNC7)、欧洲、WHO／ISH和美国糖尿病协会(ADA)一致认为糖尿病高血压病人的血压应该低于17.29／10.64kPa(130／80mmHg)，作为糖尿病患者的血压控制标准。
除了高血糖、高血压外，血脂异常也是导致大血管病变发生、发展的一个重要危险因素。UKPDS对3 055例2型糖尿病患者平均随访7.5年，有335例发生心肌梗死或心绞痛，发生率为11％，并显示低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平下降，甘油三酯(TG)水平升高均与心血管事件密切相关。Strong Heart Study研究发现，LDL-C升高0.26mmol／L即可使患冠心病的危险性增加12％，HDL-C降低0.26mmol／L亦可使患冠心病的危险性增加22％，表明血脂异常是糖尿病患者心血管并发症的重要危险因素。
1型糖尿病患者的血脂异常主要表现为高甘油三酯血症。2型糖尿病患者的血脂异常表现为TG水平升高，HDL-C水平下降，LDL-C和极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高及餐后高脂血症。TG水平显著升高是2型糖尿病最常见的脂代谢紊乱，而小而密的氧化低密度脂蛋白胆固醇升高是导致动脉粥样硬化的主要原因。
2型糖尿病血脂异常与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗是血脂异常的主要发病机制。胰岛素抵抗使脂肪组织释放大量的游离脂肪酸(FFA)，FFA进入肝脏作为原料使肝脏合成、释放VLDL、TG、TC增加。胰岛素抵抗使脂肪组织中脂蛋白脂酶(LPL)活性下降，VLDL、TG清除率也下降，出现高VLDL血症及高TG血症。LDL中的TG经肝脏脂酶作用水解，产生小而密LDL。TG增高时，经胆固醇酯酰基转运蛋白(CETP)将HDL中的胆固醇转到VLDL的交换增加，促进了HDL的分解代谢，使糖尿病患者HDL—C水平下降。小而密LDL最容易在动脉管壁沉积和被单核细胞吞噬形成泡沫细胞，促使动脉粥样硬化的发生、发展。
2 糖尿病大血管病变的治疗
2.1 严格控制血糖
UKPDS研究结果显示，对新诊断的3 967例2型糖尿病患者分别采用采用磺脲类、二甲双胍或胰岛素进行强化血糖治疗，使空腹血糖小于6.0mmol／L，可显著减少微血管并发症，HbA1c降低1％，则微血管并发症风险下降25％，但其结果未能明确解答强化血糖治疗是否能够显著降低大血管事件及死亡风险。
其后STOP-NIDDN研究采用α-糖苷酶抑制剂，在干预糖耐量受损(IGT)向糖尿病转化的同时，任何一种大血管终点事件的发生率下降了49％，首次证实控制餐后血糖可减少大血管终点事件的发生。
DCCT—EDIC研究将美国糖尿病控制与并发症研究(DCCT)中的千余例1型糖尿病患者在该研究结束后继续随访6年，测定颈总动脉内中膜厚度(IMT)，以评价动脉粥样硬化的进程，结果显示强化血糖治疗组IMT的增加显著低于常规治疗组，证明强化血糖控制可减少1型糖尿病动脉粥样硬化的进展。
糖尿病急性心肌梗死胰岛素葡萄糖输注研究(DIGA-MI)对620例因急性冠脉事件住院的2型糖尿病患者早期即给予胰岛素强化治疗，强化治疗组在入院24h和出院后血糖控制明显优于对照组，结果显示强化治疗组1年死亡率较对照组下降30％，3-4年问总死亡率可减少29％。该研究结果表明对急性冠脉事件的2型糖尿病患者严格控制血糖可改善其预后，提高长期存活率。根据ADA标准，2型糖尿病血糖控制目标为HbA1c<6，5％。
2.2 改善胰岛素抵抗
过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体 (Peroxisome Proliferator-activated receptorγ，PPARγ)是细胞核内受体大家族成员，在脂质和脂蛋白新陈代谢、葡萄糖代谢中发挥关键作用．胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZD)类药物如马来酸罗格列酮、盐酸吡格列酮等，是PPARγ的高亲和性配体，可有效改善胰岛素抵抗，降低血糖，纠正脂代谢紊乱，已在2型糖尿病的治疗中广泛应用。最近研究表明：PPARγ参与了动脉血管炎症反应和动脉粥样硬化的形成和发展，PPARγ的活化可直接作用于血管壁，对血管壁具有保护作用。PPARγ激动剂对血管炎症的抑制作用可能对慢性炎症疾病，尤其是糖尿病大血管并发症的治疗具有重要意义。
2.3 积极治疗高血压
高血压合并糖尿病患者处于高危状态，易发生临床心血管事件，并且比非糖尿病患者能够从抗高血压治疗中获益更多。糖尿病高血压没有出现显性临床疾病阶段，所有抗高血压药物均能防止心血管事件并且作为起始治疗药物。大多数抗高血压药物试验比较发现，降低血压至靶血压，都能够较好地预防临床心血管事件的发生，各种抗高血压药物仅有微小的差别。试验证据提示利尿剂、β阻滞剂、CCBs、ACEI以及ARBs均能成功地降低临床心血管事件的发生。大多数糖尿病高血压病人需要联合用药取得严格的血压控制，使其低于17.29／10.64kPa(130／80 mmHg)。临床医生的重点应该放在靶血压的控制，而不是过分关心哪种是最佳抗高血压药物。选择抗高血压药物应该个体化，尚没有一种药物优于其他药物，能够防止糖尿病高血压患者所有器官的损害，应结合存在的临床合并症和考虑需要保护的靶器官系统来选用药物。利尿剂作为一种有效的降压药物，与新的抗高血压药物一样，能够防止心血管疾病的发生，应该成为糖尿病高血压患者的治疗的一部分。利尿剂可和ACEI联合使用，具有费用低廉、长期依从性好的特点；但是利尿剂对糖代谢有负面影响，能使HbA1c升高，不列为糖尿病合并高血压的首选药物，需要使用时，主张小剂量使用。β阻滞剂和CCB是有效的抗心绞痛药物，防止中风CCBs和利尿剂尤其有效，ACEI和ARB在防止糖尿病肾病方面为首选，研究证明是由于ACEI与ARB治疗可以达到较低的血压的缘故，尤其是在有蛋白尿的情况下，ARB或ACEI能防止和延迟肾病的出现，对ACEI不能耐受者应以ARB替代。在抗高血压治疗的过程中，需要密切监测电解质、血糖、尿酸水平以及肾功能状态。除了药物，运动和非药物措施不仅能够降低血压，而且能够改善糖尿病的预后。应注意生活方式的改变，如减重、运动锻炼、戒烟以及限制食盐、蛋白和酒的摄入。
2.4 血脂异常的干预治疗
2.4.1 他汀类药物
此类药物有辛伐他汀、普伐他汀等，是β羟β甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶——HMG-CoA还原酶，从而减少内源性胆固醇的合成，还能通过增加由LDL受体介导的LDL-C的代谢，故能降低血清胆固醇和LDL-C的水平。UKPDS研究显示，2型糖尿病患者冠心病的主要危险因素为LDL-C增高，HDL-C降低，高血糖，高血压和吸烟。若要减少糖尿病患者发生冠心病的危险，控制LDL-C非常重要。
北欧辛伐他汀生存研究(the scandinavian simvastatin survival study，4S)首次证实，使用辛伐他汀治疗血脂异常，可使LDL-C降低35％ ，使糖尿病心梗危险性降低55％，总病死率降低43％。
胆固醇和再发事件研究(the cholesterol and recurrent events，CARE)使用普伐他汀治疗，可使LDL-C降低28％，使致死性冠心病事件与再发心肌梗死较对照组降低24％，脑血管意外发生率减少31％。
普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究(the long-term intervention with pravastafin in ischemic disease，LIPID)结果表明，普伐他汀治疗组LDL-C下降25％，冠心病死亡的相对危险下降24％，总亡死率的相对危险下降23％。
西苏格兰冠心病预防研究(the West of Scotland coronary prevention study，WOSCOPS)结果表明，普伐他汀治疗组LDL-C下降26％ ，冠心病事件的相对危险性下降31％，心血管病总亡死率下降32％。
得克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究(the air force／texas coronary atherosclerosis prevention study，AF-CAPS／TexCAPS)结果表明，洛伐他汀治疗组LDL-C下降25％，首次冠状动脉事件的发生率较对照组下降37％，致死性或非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛的发生率分别下降40％和32％ ，心血管事件的死亡率下降25％。
心脏保护研究(heart protection study，HPS)糖尿病亚组分析结果显示，糖尿病患者接受辛伐他汀40mg／d治疗，可使首次非致死性心脏事件发作的危险降低38％，冠脉事件死亡危险降低20％；在全部5 963例糖尿病患者中，主要心血管事件发生的危险降低了25％；在没有心血管病史的2 912例糖尿病患者中，主要心血管事件发生的危险降低了33％ 。
这些研究结果表明，他汀类药物可显著降低LDL-C水平，有效减少心血管事件的发生率和死亡率，肯定了他汀类药物在糖尿病调脂治疗和防治心血管并发症中的作用。根据ADA及ATPⅢ的建议，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平，血浆LDL-C应控制在2.6mmol／L(100mg/dL)以下，如未达标则应给予降脂治疗，降脂治疗应首选他汀类药物。
2.4.2 贝特类药物
此类药物系纤维酸衍生物，常用药物有非诺贝特、吉非贝齐等，主要通过纠正异常脂蛋白血症来发挥抗动脉粥样硬化作用。通过激活过氧化物酶增殖体激活受体α(PPARα)，增强脂蛋白酯酶的活性，促进乳糜微粒和VLDL中的TG水解；促进肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)和抑制肝脏合成TG；激活PPAR，增加HDL合成，促进胆固醇逆运转，增强抗动脉粥样硬化能力。贝特类还能通过降低促凝血因子和血小板的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物(PAl-1)的产生，促进纤溶，影响致动脉粥样硬化炎性因子产生等非脂蛋白途径来发挥抗动脉粥样硬化作用。PPARα存在于主动脉的平滑肌细胞中，参与动脉粥样硬化斑块的形成，贝特类作为PPARα的配体，能有效地抑制动脉粥样硬化病灶的慢性炎症过程。在赫尔辛基心脏研究(HHS)中以吉非贝齐作冠心病一级预防研究，首次证实贝特类药物可有效减少心血管病事件的发生率。在美国退伍军人高密度脂蛋白胆固醇干预试验(VA-HIT)研究中，2531例男性糖尿病患者冠心病占25％ ，经吉非贝齐治疗后，糖尿病患者心肌梗死的危险性降低了24％ 。在糖尿病动脉粥样硬化干预研究(DAIS)中，观察血管造影下冠脉病变进展，比较狭窄冠脉节段阻塞面积的百分比和最小管腔直径，结果表明非诺贝特可明显延缓冠状动脉狭窄的进展程度，非诺贝特使总胆固醇平均降低10％ ，LDL-C下降7％，HDL-C增加6％，TG降低30％。这些研究肯定了贝特类药物在糖尿病患者中防治心血管并发症的作用。根据ADA及ATPⅢ的建议，TG应控制在1.70mmol／L(150mg／dL)以下作为治疗目标。
服用他汀类及贝特类调脂药物，可能会出现皮疹、肌肉疼痛、肝肾功能损害等不良反应，尤其若两者合用，可出现横纹肌溶解症，应十分警惕。服药期间应加强观察，定期随访肝肾功能及血清肌酸激酶(CK)。
3 结语
糖尿病患者发生大血管病变的危险性明显高于非糖尿病患者，大血管并发症的发生、发展与高血糖、高血压、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等危险因素密切相关，伴随的严重的并发症致残致死，降低了患者的生活质量和生存率。因而要防治糖尿病大血管病变，必须综合地进行抗动脉粥样硬化 治疗，积极控制血糖、血压，纠正脂代谢紊乱，改善胰岛紊抵 抗，这样才能减少糖尿病致残致死的危险性，提高患者的生活质量。
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