| 炎症、动脉粥样硬化与他汀类药物 |
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| 作者：刘芳 刘… 文章来源：未知 点击数： 更新时间：2007-2-8 |
他汀类药物与动脉粥样硬化如同携手前行的伴侣，随着研究的进展，人们不断更新对动脉粥样硬化的认识，继而也深化了对他汀类药物类的认识。早期的研究显示，他汀类药物通过抑制胆固醇的合成延缓动脉粥样硬化的进展，较低的胆固醇水平意味着较少的动脉粥样硬化斑块。近年的研究表明，炎症反应在动脉粥样硬化发生和发展进程中也发挥着重要作用，他汀类药物不仅能够抑制胆固醇的合成，同样能够直接抑制炎症反应。他汀类药物可能减轻炎症引起的自身免疫反应，从而可能使风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）及其他自身免疫性疾病患者获益。目前所认识的他汀类药物，已远远超出早期的推测，其作用机制更加复杂，应用前景也更加广阔。
Kwak B等最近的研究发现，他汀类药物能够抑制由干扰素－γ（INF-γ）诱导的细胞表面蛋白组织相容性复合物II的合成，这种蛋白在抗原存在时对T淋巴细胞激活起关键作用、炎症反应时表达增加。T淋巴细胞激活导致INF-γ的合成增加是人体许多自身免疫性疾病的特征，实际上动脉粥样硬化存在的炎症特征就是T淋巴细胞诱导的INF-γ合成增加，他汀类药物对自身免疫性疾病的免疫调节作用同样适用于存在类似免疫调节障碍的心血管疾病。
认识SLE有助于了解他汀类药物、粥样斑块和自身免疫性疾病之间复杂的内在联系。已公认，INF-γ直接促进动脉粥样硬化，因此活动期的SLE增加INF-γ加速动脉粥样硬化形成。同样，动物实验也证实在鼠的SLE模型中，升高血浆胆固醇水平使SLE病情恶化。这些结果提示他汀类药物不仅通过抑制炎症反应改善SLE疾病自身的状况，还可以通过降低胆固醇水平、减轻自身免疫、抑制疾病活动，进而降低动脉粥样硬化的危险。因此，应用他汀类药物的SLE患者患心血管疾病的危险性大大降低，并从治疗中获益。
胆固醇是细胞膜结构和功能的关键成分，淋巴细胞对外源性物质如抗原等的刺激，导致大量分子聚集于富含胆固醇的细胞膜（称之为脂筏，lipid rafts），脂筏作为一个平台，聚集激活免疫细胞所需的基本分子，不适合激活时也可遣散此类分子。有证据表明他汀类药物通过干扰脂筏抑制胆固醇合成，进而影响淋巴细胞功能。是否他汀类药物的所有免疫调节作用都能归因于降低细胞膜胆固醇水平？由于他汀类药物对血液中和细胞膜胆固醇的作用不同，只有将二者结合起来进行综合分析才能够得出结论。尽管他汀类药物引起细胞膜胆固醇水平的变化仅发生于淋巴细胞活化的部位，但目前已注意到，在动脉粥样硬化或自身免疫性疾病的患者，他汀类药物可以影响受损淋巴细胞的整体功能。即使对于感染性疾病，他汀类药物亦有益于脓毒血症并可减少人类免疫缺陷病毒的复制。
在2004年AHA年会上首次公布了PROVE-IT试验有关C反应蛋白（CRP）的研究结果，该研究以CRP作为炎症反应的标志物，观察了3,745例急性冠状动脉综合征患者应用他汀类药物治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与CRP水平之间的关系以及冠状动脉事件（包括近期发生的心肌梗死或死亡）发生的危险性。结果显示：LDL-C水平在70mg/dL（1.8mmol/L）以下和以上的患者间临床事件的发生率具有显著差异(2.7 vs 4.0/100人-年，P=0.008)，这种差异几乎等同于那些CRP水平在2mg/L以下和以上的患者之间临床事件发生率的差异(2.8 vs 3.9 /100人-年，P=0.006)。他汀类药物明显降低再发心肌梗死或冠状动脉疾病引起的死亡，这种作用独立于LDL-C水平的降低。应用他汀类药物类药物治疗后，LDL-C水平在70mg/dL以上的患者，使CRP水平降至2mg/L以下比以上的患者可以得到更好的临床预后，事件发生率为3.2 vs 4.6/100人-年；LDL-C水平在70mg/dL以下的患者，CRP水平降至2mg/L以下和以上的患者事件发生率为2.4 vs 3.1/100人-年（P<0.001）。他汀类药物如能将LDL-C降至70mg/dL以下、同时CRP低于1mg/L，可将事件复发率降至最低。对于冠心病患者，强化的他汀类药物治疗比中等程度他汀类药物治疗更有效降低LDL-C和CRP水平。该研究证明炎症能够作为判断斑块稳定性的一个重要指标，降低CRP水平可减少心血管事件发生的危险性，近期心肌梗死或不稳定心绞痛患者可长期应用他汀类药物。
REVERSAL研究显示了相似的结果，该项研究共包括502例冠状动脉内超声检查的患者，新近的结果聚焦于CRP和调整后的血脂水平。结果表明：CRP水平的降低与动脉粥样硬化斑块的进展速度显著相关，这种相关性独立于LDL-C水平的降低；此外，LDL-C水平和CRP水平明显降低的患者动脉粥硬化斑块的进展速度也明显减慢。该项研究结果还表明，致动脉硬化脂蛋白水平的降低与CRP水平的降低没有显著的相关性，提示他汀类药物介导的CRP水平的降低并非继发于LDL-C水平的降低，可能存在其他的作用机制。
PROVE-IT TIMI-22临床试验有关CRP与他汀类药物治疗效果的最新结果已在新英格兰杂志2005年1月发表，研究强化了炎症在动脉血栓形成过程中的地位，证实较低CRP与较低的心血管事件相关，他汀类药物通过减轻炎症反应改善心血管疾病的临床预后，这种作用并不依赖于胆固醇水平的降低。对于冠心病患者，他汀类药物延缓动脉粥样硬化进程的作用与LDL-C水平及CRP水平的降低均显著相关。近期有关心血管疾病一级预防的AFCAPS/TEXCAPS研究结果提示，CRP水平升高但LDL-C水平较低的健康人同样可从他汀类药物治疗中获益，但对于这类人群的治疗还存在争议，正在进行中、由多个国家参与的JUPITER研究将回答这个问题。
综上所述，有些免疫学家建议将动脉粥样硬化列为一种器官特异性的自身免疫性疾病。他汀类药物通过抑制胆固醇合成，抑制淋巴细胞激活而发挥抗炎作用。强化的他汀类药物治疗用于急性冠状动脉综合征，降低急性缺血后的炎症反应，有利于改善心血管疾病的预后。因此，未来，我们有可能利用其他抗炎药物对特异的动脉粥样硬化免疫异常进行治疗，明确他汀类药物的作用机制以及相互间的关系将有助于探索新的治疗方案。尽管阿托伐他汀类药物比普伐他汀类药物更容易使LDL-C <70mg/dL和CRP<1mg/L，但治疗达标比选择何种他汀类药物更加重要。观察他汀类药物降低心血管疾病危险的疗效，检测CRP和LDL-C水平同样重要。
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