1999年第一枚药物洗脱支架（DES）在巴西被植入人体，截至2005年，药物支架的使用率在欧洲达到40%，而在北美则高达80%，全球估计已有500万名冠心病患者植入了DES，药物洗脱支架时代已经来临。虽然DES将支架内再狭窄发生率显著地降低到10%以内，但药物洗脱支架并非是完美的支架[1]。荟萃研究分析结论认为，植入DES患者1年期的死亡率和非致死性心肌梗死的发生率与植入BMS的患者间差异无统计学意义，甚至高于BMS患者[2]。DES支架植入后，其对于冠状动脉的病理生理作用有异于临床前期动物实验的结果，并且与BMS有较大差异，可能导致晚期不良事件，尤其是迟发性支架内血栓形成LST发生率比BMS有所增加[3]。药物支架迅速发展，而抗血小板治疗方案的更新却落于其后。但目前尚缺乏针对药物支架后抗血小板治疗的大型临床试验。目前多个荟萃分析已经证实抗血小板药物特别是氯吡格雷能够减少ST的发生[4]。因此有必要对DES时代的抗血小板治疗策略进行重新评估。
1 药物洗脱支架对血管的病理生理学效应
药物洗脱支架（DES）主要由金属裸支架（BMS）作为主要平台，并由抑制内膜增生的药物以及承载和控制药物释放的聚合物涂层三部分构成。当支架被置入冠脉时，非顺应性的高压球囊可对血管内皮造成严重机械性损伤，使内皮下结构以及血管中层裸露而激活血小板。而支架本身对于血管属于异物，也可激活血小板。并且支架周围血流可形成湍流，产生的剪切力亦可诱导血小板激活[5]。
血管的损伤尤其是内皮细胞的接触抑制效应被破坏，内膜修复机制被迅速启动，其结果是平滑肌细胞增殖，并向损伤部位迁移。若过度增生则可能导致新生内膜过度增厚而导致支架内再狭窄。雷帕霉素和紫杉醇能够强烈抑制平滑肌细胞的迁移。一般认为药物被完全洗脱以后，对支架局部内膜增生的抑制效果消失，支架骨架能够被完全内皮化，平滑肌细胞不再增生。这是两种DES抑制支架内再狭窄的主要机制。临床前的动物实验发现，90天以后药物的抑制作用完全停止。血管镜以及尸检发现DES的内皮愈合时间延长可达1年以上，甚至40个月时仍然未内皮化，部分支架骨架完全没有内皮覆盖而呈现植入时相同的形态，内皮愈合延迟使内皮下结构持续裸露，斑块内坏死的脂质核心持续暴露于血流中，增加了支架内血栓，尤其是迟发性支架内血栓形成的风险。此外，DES可引起局部血管的超敏反应和慢性炎症，病理研究结果证实有淋巴细胞、巨噬细胞和大量嗜酸粒细胞浸润支架部位血管的内膜和中层，由不可降解的聚合物涂层引起。炎症细胞可与血小板相互作用并激活血小板[6]。
2 支架内血栓（ST）和药物支架长期安全性
至今已有数百例DES术后晚期，甚至极晚期支架内血栓形成的报道。M Joner等报道了23名植入DES至少30天后死亡患者以及25名植入BMS的配对病例的尸检研究。DES组发生LST的比例高达61%，而BMS 组仅8%。CH Lee等多个病例报道中，混合植入DES和BMS的患者若发生ST，血栓一般均位于DES，BMS则仍然畅通[7]。
先前对于支架内血栓并没有统一而明确的定义，2006年TCT会议上，ARC提出将支架内血栓分为明确的（definite/confirmed）、极有可能（probable）和可能的（possible）三类。在此ARC定义公布之前各个研究中心对ST的定义缺乏共识，导致报道的DES植入后患者ST发生率变异较大（0 ～2.7%）。Mauri等根据ARC 对支架内血栓的定义，对包含共约4500名患者的多个随机临床试验重新进行荟萃分析，SES组与BMS组支架内血栓形成发生率差异无统计学意义（SES VS BMS 1.5% VS 1.7%，P ＝0.7），PES组与BMS组也差异无统计学意义（PES VS BMS 1.8% VS 1.4%，P ＝0.52）[8] 。
2006年公布的BASKET-LATE研究首次报道支架植入后7～18个月，DES组非致死心肌梗死和心脏原因死亡的发生率高于BMS组[9]。而随后Edoardo等公布了汇集RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS以及TAXUS Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ等多个随机临床试验的荟萃分析研究结果。在4年随访中，死亡和Q波心肌梗死的发生率BMS低于SES组（SES 6.3% VS BMS 3.9%，P ＝0.03），而与PES组差异无统计学意义（PES 2.6% VS BMS 2.3%，P ＝0.68）。这些研究均将晚期不良事件的增加归因于晚期以及超晚期支架内血栓形成。
2006年12月FDA发表针对药物洗脱支架的补充声明指出，目前批准的药物洗脱支架在植入一年后支架内血栓形成的风险较金属裸露支架有轻度增加。但是在目前获得的数据尚无法支持将支架内血栓升高的风险与死亡或者心肌梗死的风险相关联。与金属裸支架比较，药物洗脱支架的全因死亡率无增加。
3 支架内血栓形成的影响因素
虽然支架内血栓发生率仍然难以估计，但是有许多可以纠正的因素影响支架内血栓形成的风险。除目前DES支架自身的特点之外，多个研究公布了其他ST发生的预测因素或者危险因子。患者突然停止双重抗血小板药物治疗尤其是氯吡格雷是目前公认的最重要的独立预测因子[5]。Spertus等对PREMIER研究的500名植入DES支架的急性心肌梗死的患者进行分析，在1个月内停用噻吩吡啶的患者，在随后的11个月内的死亡率为7.5%，而其对照组仅为0.7%。Pfisterer等将介入患者随机分配入DES和BMS组，所有患者均使用双重抗血小板治疗6个月。30天时，DES组死亡或非致死性心肌梗死的发生率低于BMS组，但停药后6个月，晚期支架内血栓的发生率（2.6% VS 1.3%）、死亡或非致死性心肌梗死的发生率（4.9% VS 1.3%）均高于BMS组[7]。此外药物洗脱支架的适应证以外的应用、植入支架的数量、支架长度、支架扩张不充分、支架未完全覆盖病变，病变的复杂性（分叉病变）、患者受教育的程度、经济情况、急性心肌梗死和不稳定型心绞痛、糖尿病病史、肾功能不全等均可能增加ST的风险[10,11]。
4 抗血小板药物和抗血小板治疗抵抗
目前AHA/ACC的指南推荐的PCI围术期抗血小板药物包括阿司匹林、血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷／噻氯吡啶和血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗、替罗非班和依替巴非肽。目前由于相同的临床效果和更低的药物不良反应，氯吡格雷已经基本取代了噻氯吡啶[12,13]。在金属裸支架时代，PCI-CURE和CREDO 等大型临床试验已经提供充分证据证实其有效性。但是在药物洗脱支架时代，氯吡格雷治疗开始的时间、持续时间以及剂量问题仍然是研究的热点。目前尚无针对药物洗脱支架术后抗血小板治疗的专门临床研究，但是SIRIUS和TAXUS等系列用于药物洗脱支架上市的注册研究提供了部分证据。SES组围术期抗血小板的方案为氯吡格雷300 ～375 mg，负荷剂量在术前24h 内服用，继而75mg每天维持2 ～3个月[14]。PES组围术期抗血小板的方案为氯吡格雷300负荷剂量在术前4h内服用，继而75mg每天维持6个月[15]。所有研究结果均提示其支架内血栓的发生率与金属裸支架无差异。目前ACC/AHA推荐的药物支架后抗血小板治疗的方案采用上述研究的结论，但指出如无出血风险，最好将氯吡格雷使用的时间延长到1年。
血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受体与纤维蛋白原或者vWF 因子结合是血小板聚集过程中最后的共同途径。血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂通过选择性地与血小板膜上糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受体结合，而阻止其与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。目前临床上可使用的该类药物包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴非肽。目前在ACC/AHA关于STE-MI的指南中如果行直接PCI，术前开始阿昔单抗作为Ⅱa类适应证，替罗非班和依替巴非肽作为Ⅱb类适应证。由于血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂的药物类效应和差异之间的关系尚不明确，药物的剂量选择缺乏统一规范，导致研究结论有较大差异，加上价格昂贵等原因，目前国内应用较少[16]。
西洛他唑是选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过升高血小板内cAMP浓度以达到抑制血小板聚集、扩张血管的作用。有研究证实，PCI术后西洛他唑联合氯吡格雷和阿司匹林三联抗血小板治疗和目前标准双重抗血小板治疗可比较明显地降低术后支架内血栓和MACE的发生率，而不增加出血的风险。但是目前将西洛他唑应用于PCI术后抗血小板治疗的临床研究对象仅限于植入金属裸支架的低危患者，因此不适合替代氯吡格雷而单独应用于DES植入术后，而可以考虑在高血栓风险的患者中使用三联抗血小板方案。但是其安全性和疗效尚需要大规模临床试验进一步认识[17]。
目前将抗血小板治疗抵抗定义在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓事件。包括阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗以及其他抗血小板抵抗。其机制尚不明确，但目前认为可能与COX1基因、肝酶P2Y12基因、血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 以及血小板糖蛋白Ⅰa／Ⅱa受体多态性、吸烟、抗血小板药物的剂量、合并用药（包括非甾体抗炎药物、他汀类降脂药）以及合并的其他临床疾病（包括糖尿病、消化道疾病等）。根据不同的定义和血小板功能的检测方法，约4%～46%的患者对于氯吡格雷的反应低下，或者称为氯吡格雷抵抗，约5% ～45%的人群对于阿司匹林的反应低下。虽然目前对于抗血小板治疗抵抗的检出仍然缺乏公认的标准，对于抗血小板治疗抵抗的定义也存在争议，但是大量证据仍然证实抵抗现象与支架术后不良事件，尤其是支架内血栓形成的发生相关[18]。
5 目前可行药物支架时代抗血小板治疗策略
5.1 选择合适的患者、支架和植入技术 虽然多个前瞻性的临床试验的荟萃分析否认了BMS和DES间LST的发生率的差异，但是在实际临床上植入DES患者LST 发生率确实有升高的趋势。比较临床试验和真实世界不难发现患者的危险程度和依从性的区别。虽然目前没有任何临床试验能够确认Cypher支架和Taxus支架这两种支架在LST发生率的区别，但是由于药物性质以及药物释放速度的差异，决定了两种抗血小板治疗的周期有所区别。故对于部分高危患者和药物依从性差的患者应当权衡再狭窄和发生ST的风险以及费用—效益比值。改进支架释放技术，减少球囊扩张时内皮损伤，保证支架充分覆盖病变、充分扩张和贴壁良好。同时须注意FDA批准的适应证以外的运用时，更应当权衡患者的得益和支架内血栓的风险。
5.2 抗血小板药物的合理运用 无论是DES和BMS，30天以内的早期ST仍然占多数（ Wenaweser等报道分别为61%和75%），因此有必要对PCI术前预先治疗时间和负荷剂量进行优化，采用600mg甚至900mg负荷剂量，尽早开始预先治疗，合理地使用Ⅱb ／Ⅲa受体拮抗剂等手段来减少总体ST的发生率。目前使用氯吡格雷150mg作为维持剂量的研究比较少，对于无保护的左主干、主干分叉病变等极高危患者，ACC/AHA指南将其作为Ⅱａ 的水平推荐。延长双重抗血小板治疗的时限到1年甚至更长可能是减少晚期和超晚期ST的有效手段，但是目前报道的最晚期的ST发生于SES 置入后26个月，所以很难完全覆盖ST的危险期。而且最近公布的MATCH、CHARISMA试验的结果提示，延长氯吡格雷的使用时间可能增加严重出血的风险。尤其在低危患者中，其抗血小板作用带来的益处可能被严重出血等不良事件抵消。因此应当谨慎地延长部分高危患者氯吡格雷的使用时限，而不是所有药物支架术后的患者。目前已经启动INSIGHT研究，以比较标准和延长双重抗血小板治疗的效果。
5.3 建立高敏感性和特异性的血小板功能检查技术 根据患者对抗血小板药物的效果调整剂量，及时检出抗血小板治疗抵抗患者。
5.4 加药物支架术后抗血小板治疗管理 针对出现早期停药发生率较高的状况，最简单有效的方法是医护人员积极有效地进行干预，加强药物支架术后抗血小板治疗管理。对于高危患者，应当同时在住院和门诊进行强化管理和教育。鉴于早期停药产生的严重后果，有学者可以考虑将患者药物支架术后对抗血小板药物依从性作为介入质量的考核指标。
综上所述，目前药物支架时代的抗血小板策略在于谨慎选择支架和支架释放技术、抗血小板药物的合理使用和提高患者对于抗血小板药物的依从性。而开发可降解涂层支架、完全可降解支架以及更新更强的抑制内膜增生药物和抗血小板药物则是将来值得期待的研究方向。
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