醛固酮拮抗剂对舒张性心衰高血压病人

的心功能影响

Philip M Mottram et al. Circulation 2004;110:558

社区中所见的心衰常因高血压性心脏病所致。典型的病理生理计有：左室肥厚性重塑，同时有不同程度的心肌纤维化。两者均见于左室舒张功能不良（Douglas PS etal. Hypertrophy, fibrosis and diastolic dysfunction in early canine experimental hypertension. JACC 1991; 17: 530; Brilla CG etal. Impaired diastolic function and coronary reservee in genetic hypertension: role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Cir Res. 1991; 69: 107）。高血压病人LV充盈不良，提示舒张性功能低下。常无症状，仅诉用功时气促，这些病人发生失代偿HF，需住院治疗的危险增加，总死亡率亦升高。

目前高血压性心脏病的治疗仅限于高血压的控制，还没有针对其中某个病理生理环节的特异性治疗。还需我们研究出新的措施（Zile MR etal .New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part II: causal machanism and treatment. Circualtion 2002; 105: 1503; Banerjee P etal. Diastolic heart failure： neglected or misdiagnosed? JACC 2002; 79: 138）。实验研究反映醛固酮与心肌纤维化、心肌肥大、功能不良的发生有关。这些过程可以预防，阻滞了醛固酮后甚至可望逆转（Young M etal. Eplerenose, but not steroid withdrawal, reverses cardiac fibrosis in Doc/salt rats. Endocrinology 2004）。人们认为用螺内酯改善收缩性心衰病人的预后，与其抗纤维化作用有关（Zannad F etal .Limitation of excessive extracellular maxtrix turnover may contribute to survival benefit of Spironolactone therapy in pts with CHF: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Circulation 2000; 102: 2700）。此外，醛固酮与血管功能不正常相关联，后者可能与舒张性HF的发生有关。

舒张性功能低下的病人虽然EF正常，常伴有LV收缩功能低下（Yu CM etal. Progression of systolic abnormalities in pts with “isolated” diastolic heart failure and diastolic dysfunction. Circulation 2002; 105: 1195； Poulsen SH etal. Doppler tissue imaging reveals systolic dysfunction in pts with hypertension and apparent “isolated” diastolic dysfunction. J Am Soc Echocardiogr. 2003; 16: 724）。因此高血压性心脏病的有效治疗可能改善收缩及舒张功能两者，取决于所用测量方法的敏感度和精确度。超声心动图的Strain rate (SR)影像和integrated baekscatter (1B)的systolic variation (CV)是敏感的方法，反映心肌区域性收缩功能。这些方法能够量化地检出早期高血压性心脏病和其他临床前心肌病的隐蔽性心肌功能低下（Mottram PM etal. Patients with a hypertensive response to exercise have impaired systolic function without diastolic dysfunction or left ventricular hypertrophy。 JACC 2004；43: 848; Fang Z Y etal. Echocardiography detection of early diastolic myocardial disease JACC 2003; 41: 611; Koyama J etal. Longitudinal myocardial function assessed by tissue valocity strain, and strain rate tissue Doppler echocardiography in pts with AL (primary) cardiac amyloids. Circulation 2003; 107: 2446）. 这样，有望反映出某些特异干预下的心肌功能改变。

作者按随机、双盲、安慰剂对照设计，观察30例的药物治疗中、自由行动的高血压病人（女19人，平均62±6岁）。他们诉用力时气促，EF>50%，舒张功能不良（E/A<1,E detection time >250m/sec），无缺血，超重（31±5kg/m²）、踏车耐量减低(6.7±2.1METS )认为有轻度单纯性舒张性HF，用醛固酮拮抗剂螺内酯25mg/天和安慰剂治疗6个月对心肌功能和动脉顺应性的影响。

结果：两组平均24小时连续血压与基线时比较无改变。两组基线时SR值，Systolic strain峰值，CVIB相近似。6个月时安慰剂组无改变。螺内酯组SR增高（基线- 1.57±0.46s^-1，6个月时-1.91±0.36s^-1，P<0.01）、systolic strain峰值（分别为-20.3±5.0及-26.9±4.3%，P<0.001），CVIB（分别为7.4±1.7db和8.6±1.7dB，P=0.08）。6个月时螺内酯组的各参数明显大于安慰剂组（分别为P=0.05，P=0.02，P=0.02），标化了基线的差异后，增加仍然具显著性。Strain的增加与干预后血压改变无关。螺内酯组后壁厚度降低（P=0.04）左心房区域有减小趋势（P=0.09），动脉顺应性有增加趋势（基线0.82±0.40mL/mmHg；研究结束时0.89±0.38mL/mmHg，P=0.081，安慰剂组无改变（P=0.87）。

这项随机、安慰剂-对照研究表明，能自由行动的单纯性LV舒张功能低下，由于用力气促而至功能耐量降低的高血压者服螺内酯（剂量的血动力学意义不大）6个月，LV长轴收缩功能改善。对HF而EF保持的病人，学者们一般聚焦于舒张性功能不正常。这一认识可能不正确（Brutsaert DL. Diagnosing primary diastolic heart failure. Eur Heart J 2002; 21: 94）。除了舒张功能不正常外，高血压病人LV肥大者收缩功能亦不正常（Poulsen SH etal. Doppler tissue imaging reveals Systolic dysfunction in patients with hypertension and apparent “isolated” diastolic dysfunction. J Am Soc Echocardiogr. 2003; 16: 724； Shimizu G etal LV midwall mechanics in systemic arterial hypertension myocardial function is depressed in pressure overload hypertrophy. Circulation 1991; 83: 1676；de Simons G etal. Assessment of LV function by the midwall fractional shortening/end-systolic stress relation in human hypertension JACC 1994; 23: 1444）。Strain imaging和CVIB均为敏感超声检查，本研究用此方法量化评估纵向心肌收缩功能，心肌疾病过程常有长轴收缩功能异常，作者主要检查此变量，因为其异常出现于心肌疾病的早期，且可能比短轴功能更易于出现不正常。因此，在有效干预下，长轴对功能恢复可能更为敏感。本研究结果提示长轴功能的增加似反映心肌内收缩功能的改善。

螺内酯治疗组还见到几种舒张功能参数的改善。左房区域可视为慢性LV舒张负荷的标志（Douglar PS. The left Atrium: a biomarker of chronic diastolic dysfunction and cardiovascular disease risk. JACC 2003; 92: 1206）。治疗组有降低的趋势，左房大小的减小与LV Strain及LV后壁厚度减小随干预增加相关，提示醛固酮抑制可能与结构、功能两者的改善有关。

目前尚乏资料说明有某种特异药物宜用于舒张性HF，而高血压性心脏病的治疗目标大多为有效控制血压（常合用多种抗高血压药）。瞄准造成高血压病人心肌功能不正常的某一病理生理的特异过程的临床评估资料相对地少。一项重要的例外，是Brillaet等反映Lisinopril逆转LV肥厚的高血压病人的心肌纤维化，同时舒张功能改善。（Brilla CG etal Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in pts with hypertensive heart disease. Circulation 2000; 102: 1388）Diez等晚近报告AT1阻滞剂Losartan消退高血压病人心肌纤维化，同时减少LV僵度(Diez etal Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patient. Circulation.2002;105：2512)。本研究采用螺内酯，用于症状性舒张功能低下而不一定有LV肥大的病人，目的是它具有强力的抗纤维化作用而抗高血压作用较弱。结果表明，醛固酮阻滞剂可能对经选择的高血压性心脏病患者有益；研究结果表明，值得开展设临床终点的大型临床研究，包括较新的制剂如eplerenous等。但已服ACE-I或AT1阻滞剂者服之能否有LV功能的日益改善？这是个重要的问题。

研究曾报告，醛固酮对血管结构和功能有不良影响，本研究见到螺内酯组病人动脉僵度减低，亦与此认识相符。此外，最近曾有报告，HF和保存LV功能的病人动脉及静脉僵度降低，提示两者间存在着病理生理学关系，这方面提示醛固酮阻滞剂可能有利于血管性能，特别宜于疑有舒张HF的高血压病人。通常的抗高血压药基础上加服这种药物，可望提供特异治疗功能。

（余国膺 节译）