易破斑块：罪犯将逐个击破

Zorina S Golis. Circulation 110: 244; 2004.7

多年前提出了“易破斑块”一词以后，人们频频、大量地采用，包括作者本人。我们一般用以指一些与以前病理检查时发现有破裂和血栓形成的病变相似，但未破裂者。因为我们认为，若有充分时间，或若予适当刺激，它们会破裂，触发血栓形成。为了肯定此可能性，Virmani等提出宜改用一种描述性命名方法，根据动脉粥样硬化病变的病理学特征进行描述。他们提出破裂斑块的先期病变应称为“薄帽纤维粥样瘤”（thin-cap fibroatherma，TCFA）。与破裂斑块一起，它包含触发血栓的其他类型斑块，即糜烂斑块和钙化结节。死于AMI病人的TCFA的血管腔狭窄常<50%。晚近认识到这种斑块隐藏着危险，因而得到了解释。破裂斑块的其他特征为常有偏心圆的血管腔，受损节段代偿性明显增大。

从形态学角度看，破裂斑块的特征为薄纤维帽复盖于坏死中心之上；中心含有巨噬细胞和间质纤维。我们热切期待影像技术提高，能够反映出病人的斑块的这一层次的结构改变细节。病理标本的测量现已有了精细的尺寸参数。例如，学者们曾报告，至少75%病人所检查过的破裂斑块的坏死中心≤3mm。遗憾的是现有的影像技术还未能将之反映出来，限制了TCFA在临床的应用。影像的分辨率正在提高。已有研究报告，能特异地识别出TCFA的炎症和坏死标志（如蛋白水解酶活性、内皮细胞粘附分子或凋亡巨噬细胞等）的影像技术已在研发中。

除了斑块本身有共同的形态学特征外，出现斑块破裂这种临床事件的病人亦常有共同的周身体征，包括总胆固醇高，TC/HDL高、CRP水平高。我们称有这些表现的病人为“易损病人”，它们常有多处易损病变，是否这些周身性特征使病变为易损？尚未清楚。晚近还提出一些周身或局部因子新常见于不稳定斑块，包括基底金属蛋白酶（MMPs），亦属同样情况。

MMP，是一个相互有关的蛋白水解酶家族，已知有20个成员。已熟知它们有降解细胞外基质成分的生物活性。组织表达活化MMP者，常易丧失机械功能，故怀疑为造成斑块易破的首要原因。10年前就已有学者报告，动脉粥样硬化易破斑块肩部有几种MMP表达增多，因MMPs而致蛋白水解活性增强；大量资料证明血管病理性重塑时有MMP家族表过过度。MMP参与动脉粥样斑块自然史这一概念的提出，从机制方面大力支持了血管重塑的认识，这一认识改变了我们对动脉粥样硬化性疾病的了解，研究和诊断的思路。但另一方面，尽管有关资料日益增多，但证明MMP造成斑块的不稳定，尚乏肯定证据。同样，各种不同斑块的机械性能，它们与“易破”的特异关系仍乏数据。这就更迫切需要研究出斑块易破性的评价量表。

是否有多种MMPs聚合起来使斑块破裂？

以前曾有多位作者提示，MMP-9，现又有Molloy等提示MMP-8特异地与斑块易破有关联。Molley的这一报告是在以前的研究反映MMP-8与动脉粥样硬化病变相关联的基础上的进一步研究。其中Herman等报告，与正常动脉组织比，动脉粥样硬化病变MMP-8表达增加，MMP-8表达与巨噬细胞的关联最甚。Molley等的报告还包括病人的临床研究，可以根据临床和组织学表现区分动脉粥样斑块。该组作者报告病人出现手术前临床症状、病人发生栓塞、斑块出现破裂的组织学表现者斑块内具活性的MMP-8水平明显升高。据此，MMP-8活性升高与公认的斑块易破的征象之间的相关似与临床相贴切。但在其他因子一样，MMP是个罪犯？它只是斑块不稳定的一个标志？尚未清楚。病变内MMP-8表达增加可以用巨噬细胞%增加解释（因为这是斑块破裂的一个特征性表现），亦可以用MMP-8是炎症的一个周身性非特异性标志或组织明显重塑标志解释。

该项研究可能的一个局限性是：他们只根据推测，认为MMP-1、MMP-8、MMP-13等几种MMPs可以降解纤丝胶原，与斑块不稳定相关切，所以事先选择这几种MMP进行研究。但遗憾的是最近有生化方面的研究结果提示易破斑块中捡出的其他MMPs实际上亦可能起胶原酶的作用。此外，即使从纯粹的机械角度考虑，间质胶原含量是组织机械强度的主要决定因子，各种MMPs的其他底物，包括基质的诸成分或局部的具有生物活性的某些因子，亦可能影响胶原的代谢或其分子层上的（Supramolecular）聚集，亦可能影响斑块稳定性的其他方面。以前曾有作者报告局部或周身MMP-9水平增加，斑块不稳定。该文作者的这种选择使之无法说明它支持抑或质疑这一说法。

如上所述，要说明MMPs是斑块易破的原因，还有待于适用的试验模型问世，藉以验证MMPs和斑块破裂之间的关系。同时亦还有待于研发出选择性的MMP抑制剂。可堪告慰的是，如果MMPs，具体地说，如果MMP-8真的是斑块破裂的原因的话，目前已经能够做到治疗性抑制。反应性关节炎病人长期用doxycy-cline治疗，MMP-8水平降低。但尚未明确的是MMP-8水平增加可能反映机体要进行愈合（因为多项研究表明，MMP-8是伤口愈合和不愈合溃疡的最主要胶原酶。最近又有同样曲折混乱的情况：研究结果使作者提出MMP-9在伤口愈合中起重要作用。原已知MMP-9具有基质降解性，并追求它的此种性能，但意外地发现它实际上参与将胶原monomers再组织成纤丝，参与胶原gels的收缩，两者均为伤口愈合及增强组织机械强度所必不可少。这样MMPs的多种功能使我们惊奇，很可能要求我们仔细地重新考虑新的计划，缓缓地减弱它们的作用，与此同时，我们亦要等到研究证实MMPs确起不良作用，才认为它引起斑块易破/不稳定，这样才较为稳妥。

斑块易损——它成为现代的瘟疫，夺去千万人的生命——，它的要义，我们仍未能完全掌握。但根据许多报告所反映，此杀手的复合草图已逐渐明朗化。