关于他汀安全性问题

Scott M Grundy. Circulation 2005年5月31日在线

他汀是降低动脉粥样硬化性心血管病高危者LDL水平的一线治疗，全球已有数百万高危者服用。还有的人服他汀作一级预防。它们的采用将与时俱增。虽然许多大规模的设对照临床试验取得良好结果，已证实了他汀的裨益，但人们对其安全性还不无担心。许多设对照的临床试验和广泛的临床治疗说明它们一般是安全的。事实上，临床明显的副作用发生频率很低，但有些罕见病例，可能出现副作用，偶尔十分严重，其中最严重的是严重肌病（横纹肌溶解），可能引起肾衰，他汀升高有些病人的转氨酶，但百分比很低。极少或没有证据证明他汀引起进行性肝脏病。但转氨酶升高可能长期存在，使人费解。还可能出现一些不十分重要的副作用，其中有最近发现的轻度蛋白尿，似由于他汀引起的近端肾小管蛋白再吸收的抑制（Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Endocrinologic and Metabolic Drugs. Advisory. Committee July 9, 2003. Available at: http://www.fda.gov/ohyms/dockets/ac/03/transcripts/3968T1.doc. accessed May 16, 2005）。迄今未有证据表明它伴有肾小管病理损伤或进展至慢性肾衰。

他汀的副作用常与剂量有关，多数副作用，包括肌病，停药后消失。即使发生肌病，多数病人经支持措施性治疗后存活。但亦偶有死亡。Omer和Wilson报告，1997年11月示203年3月共有871例他汀-相关的严重肌病上报美国FDA，其中死亡38例（Omar MA etal FDA adverse events reports on statin-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 2002; 36: 288）。

美国目前可供处方的他汀共6种，按其每微克药降LD的强度渐升的次序为：fluvastatin，Lovastatin=pravastatin、Simvastatin atorvastatin和rosuvastatin。有越来越多的临床试验资料进一步说明下述认识：“要降低高危病人的ASCVD事件，以LDL而言，越低越好。要使LDL降至很低，需用较大剂量他汀。制药厂家自然要推荐他们的他汀优于其他他汀。达此目的的办法是称他们的他汀降LDL的强度（无论是按每微克计算，或是按绝对数计算）较大。在高度商业竞争的“他汀大战”中和在临床治疗中，均增大剂量以求降LDL较多，但最终均要受制于毒性。

2001年Cerivastatin退出市场后，他汀的安全性问题开始凸现出来。Cerivastatin每微克的强度大于其他的他汀，所以它所需的剂量仅及其他他汀的百分之一。但用了较高的批准剂量（原因未完全明了），造成了多例严重肌病和急性肾衰。即使这些剂量，与其他他汀比较，其降LDL效应仅属中度，FDA接到了上市后的一批严重横纹肌溶解的报告之后，明智地建议它的制造厂家将之退出市场。遗憾的是，由于Cerivastatin的退出，使许多高危病人停用其它的较安全的他汀。

其时AHA和ACC、NHLBI公布了关于日常临床治疗中他汀安全性的建议的文告，（ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisary on the use and safety of Statin, Circulation 2002, 106: 1024）最重要的是识别出某些类型病人可能是发生严重肌病的高危者，下列这些情况发生肌病危险较大，应避免服他汀或服小剂量他汀：

• 年龄较大（尤其>80岁），（妇女多见于男子）

• 身材小，虚弱、有多个系统疾病（如慢性肾脏病，尤其是糖尿病所致肾病）

• 围手术期

• 服多种药物（尤其是gamfibrozil、cyclosporine azole抗霉菌药Hraconazole和Ketoconazole，大环内酯抗生素、红霉素、Clarithromysin、HIV protease抑制剂、抗忧郁剂nefazodone和异搏定）。

• 饮用大量葡萄柚汁（通常>每日一夸脱）

• 汹酒（它独立地使人易于发生肌病）

事实上有许多药（已列于文献并被引用）与某些他汀同用时相互作用，目前已完全列于说明书。此外，今后可能还会添增其他药物。因此，医生开处方时应参看附在药物包装盒内的说明书。

若遵守上述指南，他汀治疗发生严重肌病的危险会有一定程度的降低。

Cerivastatin退出市场以来，FDA批准了一种新他汀，rosuvastatin。它的几项III期研究反映，服最大剂量80mg者，严重肌病的病例数高到难以接受。为此，FDA通知它的制造厂家，不能接受80mg剂量，要求试验较小剂量。吸取了Cerivastatin的经验，要肯定rosuvastatin各降LDL效应的肌病危险与其他市售的他汀一样（而不同于cerivastatin）FDA要求药厂增加11000例服10-40mg的病人。FDA的一篇关于这些小剂量结果的总结反映，严重的肌病并未超过其他他汀。据此，Rosuvastatin批准的最大剂量为40mg。

2004年3月Health Research Group of Public Citizen主任Sidney H. Wolfe向FDA提出申请，将Rosuvastatin撤出市场。因为他的小组采用所批准的剂量严重肌病、肾衰和其他肾脏损伤的危险仍然太高。2005年3月FDA再次详尽检查所有资料驳，回此请求。FDA对Wolfe的回应是一份的36页的文件，发表于FDA网页。关注rosuvastatin毒性谱的读者均应仔细温习该文件，方可下这样或那样的结论。FDA的结论是：“据现有的资料（包括临床前资料、上市前临床研究、IV期临床研究和上市后不良事件报告），提示Crester（Rosuvastatin）的肌肉毒性的危险并不大其他已批准的他汀。至于肾毒性，并无具说服力的资料说明Crester带来严重肾脏损伤，下面是FDA回答Wolfe的主要结果：

1. Rosuvastatin批准之前，共有12000病人接受8-80mg的治疗。其中4000例接受最大市场剂量40mg。在接受10-40mg的11000病人中，仅出现了一例严重肌病。此发生率低于其他大型临床试验（如Simvastatin用于HPS），rosuvastatin的上市前的临床经验超过了迄今巳批准的其他他汀的上市前临床经验，上市前的检验反映，在同样降LDL力度时，它的肌肉毒性并不较高。一个多国的rosuvastatin 2/3期规划的总结己将情况上报FDA，Shepherd等并己将之发表。

2. 多项上市后（4期）研究中，观察的178000例服5-40mg rosuvastatin病人中仅2例发生肌病，发生率为0.01%，在其他他汀所观察到的幅度之内。无明确的根据说明rosuvastatin的毒性。

3. FDA汇集有关严重肌病的不良事件的报告，批准上市后头6个月rosuvastatin报告发生2例严重肌病。与此同时的处方达763000张。等于发生率0.3/每十万处方。稍高于atorvastatin。同一时间间隔内报告的发生率0.06，但比0.8mg cerivastatin所报告的15.2/100,000低得多。虽然从数字看，rosuvastatin每张处方的肌病RO高于atorvastatin，但所报告的病例很少，使上述的率的差异无大意义。随后有几项较大人群的报告提示rosuvastatin的事件率为0.43/1000,000处方。因为所有的他汀的不良事件的绝对率是如此之低，即使rosuvastatin的率的比例稍高于其他的他汀，FDA认为这种率的任何差异均未能构成它的肌病危险(与其他他汀比较)存在着具有意义或具临床重要性的差异。FDA指出，AERS（Adv erse Events Reporting System）报告的率应用于他汀类的安全性时，存在着下述局限性：

   • A、真正事件数和暴露人群的大小不确定，使报告的率成为“软”的数，不宜于不同药物报告的率的比较。不能认为AERS报告的率“捕捉”到发生的事件。此外，还不了解处方数与治疗病人数、治疗时间长、短之间的关系。

   • B、报告上来资料的详、简不一，难以判断因果关系，不良事件报告中缺少个案的总结，提示rosuvastatin和其他的他汀所报告的病例都同样的是AHA/ACC/NHLBI咨询委员会文告所提出严重肌炎高危。

   • C、AERS没有同样疾病或对毒性具有同样危险的对照组。

   • D、由于产品说明书的关于副作用的介绍，由于了解到FDA不批准80mg rosuvastatin和Wolfe的申请和其他新闻，人们提高了对该药的顾虑或警惕，所以报告可能存在着偏倚，此外，cerivastatin撤出市场提高了人们对他汀毒性的警觉。

   • E、没有很好报告混杂因子（药物、危险因子、兼患疾病）。

4. Sidney Wolfe提出了rosuvastatin-相关肾衰问题，FDA对此作出回应，区分严重肌病时的肾衰和rosuvastatin治疗时出现的蛋白尿（大多数为一过性或间竭性）。各临床试验或上市后报告均未有证据提示rosuvastatin引起与肌病无关的急性肾衰。此外，没有资料提示服rosuvastatin或其他的他汀时肾小管性蛋白尿会导致肾损伤和慢性肾衰。若无进一步的相反的证据，FDA认为肾小管蛋白尿是良性的。应指出，应服他汀的人群中，肾脏疾病常见，所以服他的病人，提出两者间的因果关系要十分谨慎。FDA温习了所有的病例，认为没有证据说明有rosuvastatin肾“综合征”。

5. FDA的回应中提示，rosuvastatin上市后的研究中反映，rosuvastatin药代动力学观察到美藉亚洲人该药的血水平2倍于非亚洲人。这种较高的血水平会使人易于发生严重肌病。据此，FDA建议美藉亚洲人只宜服小剂量。

本期Circulation刊出Alsheikh-Ali（编者注：本刊昨日已刊出摘要）重审FDA收到的不良事件报告，对它们的重要性提出了不同的解释。作者认为AERS虽然有诸多不足之处，但他担心rosuvastatin的严重肌病有多于其他的他汀的“趋向”，同时蛋白尿的发生亦较多。他将所有的不良事件纳入一复合终点（包括肌病、肾衰、蛋白尿），发现rosuvastatin的“不良事件”多于其他的他汀。对该文，提出了下述几点问题。例如：

1. 采用一个复合终点，将严重肌病与显为良性的蛋白尿合并为一，是否合适？

2. 由于收到的不良事件报告有其不足之处，是否宜于单独地用于临床决策而不顾及其他对照更好条件下取得的资料（如上市前及上市后的大量病人进行的检查）？

3. 有些十分少见的不良事件的发生率看来有差异，即使在统计学差异具显著性，临床上有意义吗？

4. 作者们是否应超越只据分析现有的不良事件报告，提出对rosuvastatin的顾虑的水平？

5. 根据AERS的诸种不足之处，是否足以得出其他的他汀优于rosuvastatin的结论？

要指出的是，作者虽然提出要小心，但未提出将rosuvastatin撤出市场，这一点很重要。

Alsheikh-Ali提出的核心问题可能是：当此各种他汀的不良事件报告的绝对率均甚低之时，在为病人选择他汀时，单AERS资料能否压倒其他来源的资料？FDA对Wolfe的回复中已列出了AERS的诸种不足，不良事件报告可用于识别出药物毒性的信号，但对量化同类药中不同药物相对危险，则用处较少。将不同终点混而为一，加重了AERS的不足，尤其成问题。根据其他方面的资料（上市前的临床试验，上市后的调查），FDA未对rosuvastatin毒性提出警告。

本述评对上述争议提出下述几点：

1. Rosuvastatin毒性远低于cerivastatin。

2. Rosuvastatin的严重肌病绝对发生率很低，与其他他汀一样。

3. 严重肌病常发生于因某些情况致肌病高危的病人，按照AHA/ACC/NHLBI建议，大多可能避免。

4. 选择某一种他汀，用何剂量，取决于下列几种因素：

• 为求达标，要降低LDL的幅度

• 费用

• 按照FDA的说明，药物之间的相互作用

• 临床医生有责任掌握他们所用的药物的副作用，以便在为病人选药及选剂量时能够很好地权衡裨益与危险。

• 他汀所用的剂量不宜超过达到治疗目标所要求的剂量。对有发生肌病危险增高的病人，可考虑合并采用小剂量药物（Grundy SM. Alternative approaches to cholesterol lowering therapy. Am J Cardiol 2002; 90: 1135）。

最后，Cerivastatin撤离市场时，许多服其他他汀的病人亦因怕副作用而停药，这很遗憾，因为这样病人便增大发生心梗的危险，病人阅Alsheihh-Ali的文章后有何观感？第一，服他汀者应当温习FDA致Wolfe的回复，然后作结论。作者对FDA信中AERS报告分析的全面、周详，印象颇深。同时建议病人，先咨询医生然后决定换药。将FDA对rosuvastatin的态度告诉你的医生，是明智的，因为后者可能对此不甚了解。应记住，他汀一般是安全的。它们在一定程度上减少高危病人发生冠心事件的危险。虽然如此，他汀也和其他所有的药物一样，是可能发生副作用的，有易患因子的人应慎用。此外，他汀的应用不宜超乎目前的胆固醇治疗指南（ATP III和2004年的Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Progrem Adult Treatment Panal III guideline. Circulation 2004: 110: 227 本刊2004年8月曾全文译出）。