心肌再灌注损伤：一个新的角度

David Garcia-Dorado（西） Cardiovascular Res 61:363;2004.2

急性冠脉闭塞造成AMI是冠心病死亡、致残、降低生活质量的主要原因。AMI病人的生存率决定于心肌细胞死亡的范围大小。早年动物研究反映，一旦心肌严重缺血，挽救其生存的唯一条件是恢复血流。但研究同时又反映，一过性缺血之后恢复血流可能出现严重改变（如心律失常、酶的释放或严重的心肌内出血）。学者们一般认为这是再灌注时出现的另外一些损伤，称之为“再灌注损伤”。并很快接受了恢复血流时产生氧自由基，后者可能有害，可能造成再灌注损伤的解释。但临床研究的结果很快对之存疑，大量演进型AMI病人的经验反映，再灌注治疗或多或少对病人有益，取决于条件，尤其是再灌注是否够早？换句话说，对动物实验提出的ROS假说有不同和相互对立的认识。有几项临床试验得出阴性结果。

根据研究结果，治疗目标是使尽量多的病人闭塞血管再通得尽量的早和尽量完全。医生亦认为心脏因药物停跳后恢复正常心肌灌注亦有不良效应，为使这些损伤减至最小，预防措施仍集中于ROS。

近年，有几条不同的思路对此问题提出了新的线索：人们对由于缺血引起透明浆和细胞内各间隔部分离子组成的异常、多种蛋白磷酸化状态的不正常、各种起关键作用的酶活性和信号转导通路不正常已了解日多；对缺血/再灌注能够触发细胞凋亡它在细胞总死亡中所占的份额等已有深入研究。现在可能与临床相贴切的新看法是，再灌注的心肌细胞死亡的最大份额见于：（a）再灌的头几分钟心肌细胞死亡的份额最大；（b）它涉及细胞膜的破裂；（c）它的一系列机制起源于心肌细胞而不是血管或血液产生的细胞；（d）再灌注之时进行干预可望预防。

再灌注的头几分钟，导致细胞死亡的事件中，首推心肌细胞孪缩过度。HM Piper等的研究反映，在细胞水平，针对它的发生机制进行干预可望保护缺血-再灌注心肌，下述三者均能降低心肌孪缩过度的危险，将这些保护性方针改编入临床治疗，可望有大进步：i. 针对细胞Ca²⁺稳度改变，尤其在快速钙振荡之时，ii. 针对复-氧细胞pH的调节或iii. 针对影响Ca²⁺稳态或肌原纤维Ca²⁺敏感性的几条通路。

打开线粒体的permeability Transition pore（MPTP）亦为保护心肌的另一靶的。MPTP是线粒体内膜的微孔，缺血再灌时它开放，线粒体失偶联，水解而不是合成ATP，导致细胞坏死。用药物抑MPTP的开放，促进该孔的关闭（用CsA和SfA）直接地或用propofal、pyruvate或预处理间接地减少钙负荷和均ROS(ROS在该微孔开放中起关键性作用)可望对心脏起保护作用，减轻再灌注损伤。丙酮酸盐、propofol、Na/H antiportor抑制剂和缺血预适应均可能有这方面作用。外科手术可以在缺血前用药，以期药物作用在缺血、再灌注之前就到达线粒体。

研究现已确认出邻近心肌细胞间的交通亦为再灌注之际决定细胞存、亡的一个因子。细胞间隙学-介导的细胞间交通[Gap Junction-mediated intercellular communication GJMIC]为传导心脏电脉冲所必不可少；它参与心律失常的发生，已久为人知。它使邻近细胞之间可以交换重要分子。但心肌缺血/再灌注时这种化学偶联的病理生理重要性所知尚少。研究确证缺血有损于GJMIC，导致电失偶联。晚近研究提示再灌注时，它可能将孪缩过度和细胞死亡从一个细胞传至另一个细胞。何以contraction band坏死会继续伸延? 此现象可以解释。细胞间隙可能是心脏保护性治疗的一个靶的。但尚乏特异、快速、可逆、安全的GJMIC抑制剂。

缺血时，细胞如何回应？最初时曾认为缺血时的特征是能量的匮乏，现己改观：目前，参与此回应的诸多信号转导系统及其结果的调控己有进一步了解。结果之一为程序化细胞死亡通路的激活、NO/cGMP通路的改变、各种蛋白激酶瀑布的激活和缺血/再灌注引致的基因表达的改变。

缺血之前，给病人NO、供NO剂或强化NO释放的制剂（他汀、钙拮抗剂，ACE-I、dexamethasone）能保护心肌，减轻缺血/再灌注损伤。缺血前给病人外源性NO可以启动预适应-样现象。来自内源性NOS的NO并不参与早期缺血预适应的启动和介导所提供的保护。但它确提供缺血性预适应的延迟和滞后性保护。目前的研究结果不一致。而且还存在着不少混杂因子，尚待今后研究。缺血/再灌注激活的主要蛋白激酶通路计有：诸种MAP激酶、卜ERK1/2、JNK 1/2、P38MAPKα/β、cell survival kinase、AKT、NHE激酶p90RSK。缺血预适应包括缺血和再灌注的短简周期，和提供心肌保护的方案所启动的诸蛋白激酶激活事件，反映了心肌缺血/再灌注事件。 消除这些缺血/再灌所激活的蛋白激酶通路，可望成为研发延迟心肌缺血细胞死亡的药物的一条思路。主要的问题在于被这些蛋白激酶磷酸化的底物在缺血再灌注损伤及心肌预适应中各自的相对作用如何？

10年来，已确认出肥大、凋亡、心衰、缺血预适应和再灌注损伤的细胞内各种不同的通路。心肌细胞的最终应答取决于它所能取得的能量和时间以及掌握信号分子和转录因子活化的pH和离子的处理的细致平衡。学者们大多同意，线粒体和NO在凋亡中起中心作用。虽然有许多研究组分析过NO在细胞死亡中的作用，但需要何水平和条件才能保护细胞或任其死亡？尚未清楚。生长因子、细胞因子、下游信号转导分子均通过预适应回忆的诸机制而影响凋亡。曾用同位素示踪annexin-V在病人体内反映过细胞凋亡，但临床医生尚乏应用于MI后人体的凋亡影像或量化的方法。这是一些旨在研究减少临床再灌损伤的小规模临床试验的主要不足之处。