NHLBI：

《“—OMIC”时代，人群研究的下一步应如何？》

工作组总结

会议由Shen及Van Eyk两位主持，明确这次会议的任务。

任务

1. 评估当前人群研究和临床试验中高通量技术的应用情况；

2. 评估需要什么条件才能加速高通量技术纳入人群研究和临床试验？

3. 在何处将高通量技术纳入人群研究/临床试验收获最大；

4. 需要讨论和评估的方面计有：生物信息学、技术、样本、经费，同意/通知

当前NHLBI人群研究的现状

Manotio概述了NHLBI资助的人群研究，列出《流行病学和临床应用（DECA）》科开展大规模研究的做法：一般是评估家族性聚集，识别新的和业已肯定的危险因子，确认出干预，向人群及医疗单位普及应用知识。

Manolio概述了一些包括遗传学的大规模观察性研究和临床试验。列举有关基因型的一些家族研究和试验/队列。介绍了各项队列的人口统计学资料和收集到的主要基因型，详列于图表。

介绍《Limited Access Data Policy》，它是基于下述的主张：NHLBI拥有的大规模队列和临床试验，这些大量的资料不能被任何一组人深藏，因此要求这些研究提供整套资料（包括遗传学资料），供学术界使用。在此政策执行过程中要认真考虑这些观察对象的隐私权。

Manolio还讨论到在<大规模检查基因型>领域内的一项新内容，它提议NHLBI的大队列进行侯选基因dense SNP基因型研究；病例和对照的一个样本进行全基因组的SNP分型。持有IRB准许证的研究者可以获取这些资料和表型资料。这项目的开展需克服生物信息学方面的难题。目前正在致力于，根据NCI CaBIG模型提出标准化资料定义，建立一个NHLB的多项I研究的“资料库雏型”。它是NHLBI进一步走向“Omics”科研途中所必需，亦是必须攻克的硬仗。

NHLBI心血管研究室的Poltoo概述了在一个“-Omic战略”之下提出的几个临床及技术研究项目。

NHLBI芯片共享（NHLBIShared Microarray facilities）：除提供服务外，还指导研究设计，提供分析仪器、知识/技术研发和培训，因为科技进展迅速，仅就这种服务，目前一直需要资助和芯片服务。讨论的内容扩大，与会者一致同意：同样的原因，其他的Ornic技术也同样需要持续支持和基础结构。随后讨论到建议资料库的建立、网络和保证资料易于获取的方法的建议，强调的一点是“使已有的合同和接受基金的项目不仅活着，而是使它们随该领域扩大发展而扩展。

Paltoo接着讨论提供深度图谱分析的测序和检测基因型的新项目《NHLBI Resequencing and Genotyping Service》。此一研究思路是建立在《Mammalian Genotyping Service》成功的基础上。

Paltoo简短地些概述了其NHLBI基金获得者使用的资料库，用幻灯片展示详细内容。概述《Red Genome Database》、《The Human Phenome Database》、《Pharmacogenestic Knowledge Base》。有人问这些资助将维持多久？与会者建议NHLBI需有适当的尺度，评估这些、数据库和核心资料库。

Paltoo接着介绍旨在推动功能性基因组工作的《Programs in Genomic Applications>，向学术界免费供应各种设备、方法和条件。规划中还有培训和教育的计划。 <Proteinomics>开展了新的技术、重点在于NHLBI的各种表型。接着介绍了.<遗传药理学>中的几个项目和<Gene by Envroment Interaction>、<GeneLink Program>，后者旨在促进多方协作为NHLBI资助的几项家族研究寻找基因。

几位成员评论，许多项目属技术驱动，已无余力开展不同层次间的整合。此外，设计和分析往往处于技术之后，不能希望研究者向分析者提供资料，研究必需从研究的开始就合作。

Gibbons认为NHLBI的项目多而分散，研究者们需进一步熟悉NHLBI项目内容及资源。

NHLBI的人群研究在采用高通量技术的“Omic年代”起什么作用？

Nickerson讨论高通量检测基因型的现状和将来。

讨论着重于SNP。此技术在开头的5年变化最大。谈到研究设计。研究者们须有清楚的假说和根据，以便将基因组研究者们结合到研究设计中来。检查基因变异的办法和力度取决于特征的遗传性。要分型的SNP数目亦取决于学术问题。总之，检查基因型的方法有许多。可能耍根据问题的不同、是否以某特异SNP为靶向，采用不同的版本。

（蛋白质组、功能蛋白质组、遗传药理学的具体内容从略）。

其他“……组学”

Ordovas称，Omics常指个体化预防及治疗的通路。据技术而定，而非概念而定，需要将环境因素纳入OMTCS方案中。从技术开始，为数据库中的表型下注释，将代谢与表型挂起钩来，提出人群防治建议。例如LTPC的基因型与脂肪摄量，如果考虑膳食可以重复出结果，但LIPC，基因型本身并无预告意义，离临床还很远。<弗明汉心脏研究>说明2个基因，1种膳食成分和2种危险因子之间的相互作用的复杂，若加更多基因（那怕只加一个），就无法提出防治建议，变得太复杂。

脂质的深度基因型始于亚组分的测定。Lipomics用真的mass measures和目察Surveyer资料。

Metabolomics；例如用尿的NMR谱来区分健康和疾病，评估环境的混杂，有一Vector反映反应，以他汀为例，即使同窝小鼠，差别亦大，主要hyperspace有多种Vector，有些载体能改变，其他的不能。

总之，技术巳有，知识亦巳有。难题在于提炼信息，将不同的专业组织在一起。Ordvas以NUGO（European Nutrigenomics Organization）为例：它资助网络的组织、方法和仪器的建立和设立基金。

将来的NHLBI人群研究

人群研究的设计

Baerwinkle：我们拥有雄厚的基础。我们巳有很好的纵向队列研究。费用巨大，但我们巳收集了很好的对照/比较组。一般看来，目前的研究有很好的基因组。但其他的OMIC没有。我们已有DNA。我们需保证共享资料的承诺，我们有这能力。

我们需要新的人群研究，因为我们能很好预告危险，但不能很好地预告疾病。由于疾病发生后，在人的一生都在进展之中，可能要从儿童的队列开始。疾病的类型在变，主要是由于肥胖和公共卫生保健类型的改变，强调预防，这可以用一项新的队列研究说明。

今后的人群研究选入时应考虑地理人口统计学、、人种方面的代表性。这就要求样本大，足以评估相互作用。足以应付失访。并有足够的代表性。鼓励资料共享的气氛。开始时应与参与者、科学家、NIH和人民大众订立合同。NHLBI将来的人群研究是大的，纵向的和包容性的。目的在于认别出什么方针能够通过Omics保持人群健康，选入的人均应测序，可以用一个合成的队列来反映一生的过程，取样可以以家族为单位，因为这样有助于选入和持久。

建议NHLBI和NHGRI资助一项预试验，其目的是：提出方案计划、选入、测环境接触、培养资料共享的气氛、。与有关单位建立关系（如学校，HMOs）、建立数据库。全项研究的样本为10万人，预试验1万-2万人。若此项研究维持20年，将观察2,000,000人-年。

临床试验的设计

Fahey称，心肺部疾病为例，将Omics纳入临床研究和临床试验中。目的是评估干预对一样本的影响，确认预告反应的基线。NCL做得很成功，主要归功于有很好的组织样本。研究肺需用十分创伤性方法收集样本。

将Omic纳入到临床试验中的困难：复杂和费用大。问题的复杂影响标本的采集。要能够评价疾病是否周身表达？或需器官特异取样？<Lung Disease Trials>有多种不同的生物学样本(，如尿、血、唾液、痰，气管冲洗液，支管刷和气管活检)，蛋白质组和基因组的技术平台亦十分复杂。因为复杂要求费用高，因费用高，样本就不能大，能够参予的中心不多；原熟悉业务的临床医生和实验室工作者参加这样的Omic研究，需予培训。

以哮喘为例，将几项基因表达的研究与一项哮喘的临床试验相结合。目的在全面地找出哮喘者上皮基因表达的特征，与吸烟者比较；同时要识别出哮喘患者（与健康者比）表达不同的基因，找出其中对类固醇有反应的基因。这项研究是由一支包括内科医生、NLBI芯片中心、生物统计学和实验专家协作完成的。接受工业的合作和用了多方面的资助，这里有内科医生，有“Omic”基础研究科学家产，障碍主要是需要学习对方的语言。技术和方法已问世多时，但应用仍有困难，因为数据库不多，费时，而且掌握这些研究方法的人少。总之，将Omics研究与纳入临床试验是可行的，但目前应用者少，主要可能是由于复杂及费用高，推进这领域的研究，方针之一是培训具有两方面知识和技能的科学家。

工作组的建议

1．应促进不同专业间的相互作用和整合性科研。科研应整合基因组、蛋白质组、‘环境/行为和表型，队伍应包括流行病学家、临床医生、情报专家，统计学和Omic科学家。

2．需要培训跨学科的研究者。为了将来的研究，改造中高层科研人员的知识结构，使之进入跨学科领域。

3．其中尤应大力加强信息学，如标准化不同研究之间表型定义、数据处理，样本追踪，须开发新方法、新工具。例如：资料和荟萃分析/混合的方法，计算机分析方法需将生物学和生物信息学方法的资料相融合，在临床医生和生物学家合作下共同探讨方法。

4．需从基础角度明确蛋白质组的定义，应包括一个体在一定时间里的稳定性，组织特异性、转录后改变，对环境影响的反应性等。

5．需要保证资料及样本广泛地免费获取。

6．需建立OMIC领域的统计学方法。

7．保证中心资源的延续：如数据库、基因型及芯片设备评估应用的。

8．为了有新思路，新观点，需要有新的研究。这些研究需要大样本，长随访（合成队列）以期抓住亚临床疾病/或健康状态的转折。

9．需要一个NHLBI的与临床表型相关的基因表达资料库。

10．需要建立心、肺、血、睡眠的分子病理组织样本库。

11．建立一个可持续的心、肺、血、睡眠研究的信息学。

12．需建立炎症、免疫反应等传统危险因子以外的其他危险因子刺激试验。口服葡萄糖耐量试验是个好例子。可在细胞或器官层面上设立刺激试验。

13. 建立完全整合的资源， anonymized临床样本与临床记录连接。