肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）是间质细胞衍生的一种多功能因子。它能调节细胞生长和运动，促进多种细胞组织形态的发生，是上皮细胞和间质细胞相互作用的体液介质，在胚胎生长、组织形成及肿瘤的进展中发挥重要作用[1，2]。HGF除了由肝脏大量产生并释放进入血液，还可从胚胎肺成纤维细胞株中分离得到，因此又称扩散因子（scatter factor）或肺成纤维细胞衍生生长因子（fibroblast-derived growth factor）[3]。
1 HGF的产生
1.1HGF产生的部位
HGF最初从血浆中分离出来，当时普遍认为是肝脏损伤时释放的一种激素样活性物质，特异性靶器官是肝脏。现已在成人的皮肤、肺、胃肠道成纤维细胞和胚胎肺成纤维细胞中证实有HGF基因的表达[4]，HGF受体是c-met基因表达的产物，经证实在脑、肝脏等器官内均有c-met基因表达[5]。
1.2 HGF产生的调节
首先，细胞因子IGF-1、TGFβ1、前列腺素等可调节肝脏星形细胞HSC（hipatic stellate cells）和成纤维细胞中HGF的产生。IGF-1和前列腺素E1、E2、I2能刺激血管平滑肌细胞（VSMC）产生HGF[6]；TGFβ1可降低HSC和成纤维细胞中HGF基因的转录和蛋白的表达[7，8]。由此可见，IGF-1和TGFβ1对HSC中HGF基因表达起相互拮抗的作用。研究表明：在HGF基因的上游启动子区域存在TGFβ和其他调节因子的结合区。除了这些细胞因子之外，某些药物也可对HGF基因的转录和表达起调节作用。Weidner等[9]报道，血管紧张素转换酶抑制剂类药物Cilazapril，可增加肾脏HGF表达。
2 HGF及其受体的蛋白结构
HGF是一条55～65kD的α链和一条32～36kD的β链由二硫键连接而成[1，10]。HGF受体是一种原癌基因c-met的产物，属于跨膜酪氨酸激酶类型的受体，由一条50kD的α链和一条145kD的跨膜β链组成。
3 HGF的功能
HGF能促进细胞分裂、迁移以及形态的发生，是形成、维持及重塑多细胞组织结构的重要血管营养因子。在胚胎发育过程中，HGF及其受体在肝、肺、胰腺、肾脏等组织的间质和上皮细胞中均有表达，这提示HGF可能在发育器官的上皮-间质相互作用方面起重要作用[11]。此外，HGF还在各种细胞中表达现出许多生物学活性：如HGF对肝细胞、各种上皮细胞及一些间质衍生细胞起促分裂作用，它可作用于细胞的分裂和迁移，是一种动力分子[9]；HGF还有诱导组织形态发生的功能[12]。
4 HGF与高血压、动脉粥样硬化的关系
目前，越来越多的研究证明：许多细胞因子都会影响血管的形态结构，HGF等血管活性物质在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病病理过程中可能起着重要作用[13]。
4.1 血浆HGF
4.1.1 血浆HGF浓度与血管硬化程度的关系
虽然HGF有参与肝和肾再生的肝脏增殖因子和肾脏增殖因子的特征，但是局部HGF系统（包括HGF和其受体）也存在于体内血管内皮细胞和VSMC中[13]。最新研究表明，HGF对血管内皮细胞有保护与修复作用，其机理可能是HGF会抑制VSMC的增殖，阻止血管创面粥样硬化病理过程的发展[14]。Nishimura等[15]为了研究血浆HGF与视网膜动脉粥硬化间的关系，按照Scheie's分级把视网膜动脉粥样硬化分为0、1、2、3四级，测定血浆HGF浓度，发现其浓度随高血压内皮细胞损伤引起视网膜动脉粥样硬化的加重而升高。最近，他们又将121例有心绞痛症状的患者，根据冠状动脉血管痉挛无狭窄、单一血管病变、双支血管病变或三支血管病变，把冠脉粥样硬化分为若干等级。用酶联免疫吸附法测定患者血浆HGF浓度，发现冠脉粥样硬化病变进程与血浆HGF浓度一致。因此，血浆HGF浓度高可能是动脉粥样硬化的一个标志，其浓度也可作为血管粥样硬化损伤程度的指标。用脉冲多普勒测速器进行Scheie's视网膜动脉形态分级是一种非损伤性估计视网膜动脉粥样硬化的方法，而视网膜动脉粥样硬化的程度可代表机体其他器官组织动脉粥样硬化的程度。但是眼底镜检查并非高血压病人的常规检查项目，而血浆HGF水平则有望成为诊断动脉粥样硬化及病变程度的常用生化指标。
4.1.2 HGF在高血压、动脉粥样硬化中的作用
内皮细胞和VSMC中存在局部HGF系统，生长因子HGF可刺激内皮细胞生长，对VSMC的生长却没有影响。高血压、动脉粥样硬化时，首先是内膜受到损伤，此时局部TGFβ和血管紧张素Ⅱ浓度升高并HGF的产生，血管内皮细胞功能紊乱影响HGF的自分泌或旁分泌机制，局部血管HGF分泌减少；于是肺、肝和肾等组织器官代偿性地以内分泌的方式产生HGF，导致血浆HGF浓度升高，而肾脏、心脏、主动脉等靶器官局部的HGF产生反而减少。因此HGF有抵抗和修复动脉粥样硬化造成血管、内皮损伤的潜在能力。此外，血浆HGF浓度与血浆尿酸浓度有明显相关性。Clark等[16]曾报道，去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ可刺激血管壁局部分泌尿酸增至5倍左右。血管壁产生的尿酸参与动脉粥样硬化的病理过程，HGF和尿酸的相关性提示HGF在保护动脉不受动脉粥样硬化损伤的过程中起了重要作用。此外，血浆HGF浓度还与红细胞计数有显著关系。
5 展望
Ohmichi等[3]提出在大鼠胚胎肺的发育过程中，HGF和c-met基因相应在肺的间质和上皮中表达，并同成纤维细胞生长因子家族的成员一起参与上皮的分化。又有报道IGFs可刺激原代培养第一周的HSC中DNA的合成，经传代HSC会呈现肌成纤维细胞样外观。目前研究证明，IGFs在促进HSC的分化，刺激HSC的增殖的过程中伴随HGF表达的升高。高血压、动脉粥样硬化是一个慢性血管损伤重塑的过程，具有血管损伤性疾病的一般特征，包括血管中膜VSMC的增殖，血管外膜成纤维细胞表型改变为肌成纤维细胞，血管外膜成纤维细胞向血管腔面迁移形成新生内膜及血管外膜的胶原成分增加等[17-19]。证实血管细胞是否产生HGF和存在其受体有利于搞清血管损伤后重塑的机制，对高血压、动脉粥样硬化的临床治疗具有重要的指导意义。
参考文献
1 Nakamura T et al. Nature,1989;324:440~443
2 Cherardi E et al.Symp Soc Exp Biol,1993;47:163~181
3 Ohmichi H et al.Development,1998;125:1315~1324
4 Gohda E et al.J Clin Invest,1998;81:414~419
5 Stoker M et al.J Cell Biol,1994;127:1783 ~1787
6 Erondu NE et al.Growth Regul,1996;61:1~9
7 Okajima A et al.Eur J Biochem,1993;213:113~119
8 Liu Y et al.J Biol Chem,1994;269:4152~4160
9 Weidner K et al.Proc Natl Acad Sci USA,1991;88:7001~7005
10 Weidner KM et al.J Cell Biol ,1990;111:2097~2108
11 Sonnenberg E et al.J Cell Biol,1993;123:223~235
12 Brinkmann V et al.J Cell Biol,1995;131:1573~1586
13 Nakamura Y et al. Biochem Biophys Res Commun,1995;215:483~488
14 Dzau VJ et al.Hypertens,1991;18(suppl III):III 115~III121
15 Nishimura M et al.J Hypertens,1997,15(10):1137~1142
16 Clark MG et al.Biochem J ,1996;6:1~9
17 Shi Y et al.Circulation J,1996;93:340~348
18 Bendeck MP et al. Circ Res,1994;75:539~545
19 Kolpakovv et al.Circ Res,1995;77:823~831 |
|
