背景：肾素一血管紧张素系统(RAS)有利于动脉粥样硬化(AS)的病理发生，而富含大量炎症的不稳定斑块中的泡沫巨噬细胞可通过分泌表达基质金属蛋白酶(MMPs)，降解基质胶原削弱纤维帽使斑块易于破裂而发生急性冠脉综合征。最近的临床研究表明ACEI和AT-1受体拮抗剂可显著减少急性心血管事件，其效益与血压的降低并不平行AT-1受体拮抗剂是否可通过阻断血管紧张素II(Ang II)减少AS病变中MMPs的产生而稳定斑块成为令人关注的问题。

    目的：分别在体内和体外观察AT-1受体拮抗剂洛沙坦对AS病变中分泌表达MMPs的影响以及其可能的机制。

    方法： (1)首先给雄性Wistar-Kyot。大鼠采用腹腔注射维生素D3(600001U/kg)结合高脂膳食(喂养4个月)的方法建立大鼠AS病变模型，饮水法分别给予大鼠安慰剂和洛沙坦(50mg·kg^-1d^-1)治疗2个月；Western blot和Zymography检测MMP-2，-9活性和蛋白的表达。(2)在体外，分离培养大鼠腹腔巨噬细胞并使之同步后，分别加人不同浓度Ang II(10^-6～10^-9M)，Losartan(10^-6～10^-9M)和Ang II(10^-5M)十Losartan(10^-6M)于37℃细胞培养箱中孵育至所需的时间后，收集培养液浓缩后采用SDS-PAGE Zymography和Western blot的方法用于MMP-2、-9活性和蛋白表达的检测，采用RT-PCR法检测MMP-2、-9mRNA的表达。

    结果：(1)与安慰剂组相比，Losartan显著减少AS病变面积和病变中巨噬细胞的含量(分别为75%和60%)；同时降低病变中MMP-9活性和蛋白表达。(2)与对照组相比，Ang II呈浓度依赖性增加大鼠腹腔巨噬细胞MMP-9活性、蛋白和mRNA的表达，但对MMP-2无明显影响。Losartan明显抑制Ang II诱导的大鼠腹腔巨噬细胞MMP-9活性、蛋白和mRNA的表达，并随浓度的增加而增加(P<0.01)。

    结论：(1)Ang II可通过大鼠腹腔巨噬细胞AT-1受体促使MMP-9活性和表达的增加，而使斑块不稳定。(2)Losartan抑制AS病变中MMP-9的活性和表达，可使斑块趋于稳定这可能是其降低急性心血管事件发生的机制之一，也为急性冠脉综合征患者早期应AT-1受体拮抗剂提供了理论依据。

    洛沙坦对大鼠动脉粥样硬化病变以及血管紧张素II诱导的大鼠腹腔巨噬细胞分泌表达基质金属蛋白酶的影响